范永升教授治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并高危妊娠1例

劉艷 謝冠群 李正富 韓亞雪 楊曉選 范永升 趙婷

1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 3.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡期女性。妊娠可能會導致SLE病情加重或復發(fā)，SLE本身也會導致不良妊娠結局的風險增加[1]，因此SLE患者合并妊娠時屬于高危妊娠。隨著對SLE病情的有效控制，目前認為SLE患者穩(wěn)定期可以備孕，但妊娠期需密切監(jiān)測病情變化，隨時調整藥物劑量[2]。中醫(yī)治療SLE合并妊娠具有一定的特色，在妊娠的不同階段，中醫(yī)對其病機的認識以及相應的治療方法也有明顯差異。范永升教授是首屆全國名中醫(yī)，長期致力于風濕免疫病的研究，在SLE的中西醫(yī)結合診療方面經驗豐富?，F(xiàn)整理范永升教授中西醫(yī)結合治療SLE合并妊娠的典型病例一例，分析其臨床用藥經驗，并探討SLE合并高危妊娠的診治規(guī)律。

1 案例介紹

1.1 一般信息 袁某，女，30歲，2014年5月10日初診。患者14年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢瘀斑瘀點，化驗提示血三系減少，診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜，經糖皮質激素（以下簡稱激素）等治療后好轉。12年前血小板減少伴陣發(fā)性腹痛，經前游走性關節(jié)疼痛，多以腰膝關節(jié)為主，化驗提示抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性、抗雙鏈DNA抗體（double stranded DNA antibody，ds-DNA）陽性，診斷為SLE，長期口服羥氯喹、激素等治療。4年前患者SLE病情穩(wěn)定，仍有陣發(fā)性腹痛、經前游走性關節(jié)疼痛，停用激素，長期口服羥氯喹、中藥維持治療。既往有胃食管反流病史10余年，主要表現(xiàn)為反酸、燒心，偶有胃脘部疼痛不適。14歲月經初潮，平素月經周期28～30d，經期8～9d，量少，已婚4年，0-0-0-0，工具避孕。

1.2 備孕期 2018年5月19日患者因 “陣發(fā)性腹痛”就診。偶有陣發(fā)性腹痛，呈游走性，可以忍受，每日發(fā)作1～2次，每次持續(xù)2～3min。月經量少，伴有血塊，伴經前多關節(jié)游走性疼痛，經行后關節(jié)疼痛緩解。二便調，納食一般，舌質暗紅，苔薄，脈細。2018年4月22日化驗提示ANA 1:320陽性，抗ds-DNA抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗心磷脂抗體陰性。中醫(yī)診斷：陰陽毒（肝郁脾虛、氣滯血瘀證）。西醫(yī)診斷：SLE。予羥氯喹0.1g口服，2次/d，配合中藥疏肝健脾、活血調經治療。處方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英30g，香附12g，沉香6g，益母草12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索15g，柴胡9g，太子參30g，九香蟲9g，炒白術30g，當歸12g，青皮9g，炒白芍20g。共14劑，每日1劑，水煎服，分兩次服用。

6月3日復診?；颊咚幒蟾雇锤纳?，月經周期規(guī)律，要求備孕。守方，去九香蟲、沉香、青皮，加茯苓12g、生地黃15g。每日1劑，水煎服，期間每周復診，隨癥加減調方。

1.3 妊娠早期 2018年10月24日復診，患者訴夜尿有泡沫，偶有腹痛，腰酸，伴牙齦腫痛，無陰道出血，無皮膚紅斑等不適，納食少，二便調，舌質暗紅，苔薄，脈細。自訴末次月經為2018年9月16日，10月11日浙江省新華醫(yī)院檢驗提示：人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）444.2mU·mL-1，雌二醇（estradio，E2）1 034pg·mL-1，孕激素（progesterone，P）93.18nmol·mL-1。10月15日HCG 2 666mU·mL-1，E21 223pg·mL-1，P 93.39nmol·mL-1，ANA1∶1 000，D-二聚體（D-dimer，D-D）1.22mg·L-1，免疫球蛋白、補體未見異常，尿蛋白陰性。予阿司匹林腸溶片50mg，1次/d；黃體酮軟膠囊0.1g，2次/d口服治療。10月22日復查HCG 27 971mU·mL-1，E21 502pg·mL-1，P 83.39nmol·mL-1，D-D 1.45mg·L-1，B超提示宮內早孕，孕囊大小1.5cm×1.2cm。加用依諾肝素鈉4 000AxaU皮下注射1次/d；黃體酮注射液20mg肌肉注射，1次/d治療。結合西醫(yī)檢查，中醫(yī)予疏肝健脾、清熱安胎為治。處方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英20g，香附12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索10g，柴胡9g，太子參30g，炒白術30g，炒白芍20g，桑寄生9g，金銀花9g，砂仁5g（后下），黃芩9g，紫蘇梗6g。共7劑，每日1劑，水煎服。

10月31日復診?；颊呷杂嘘嚢l(fā)性腹痛，胃脘部不適，饑餓時干嘔、反酸，納食少，伴口腔潰瘍，舌質暗紅，苔薄，脈細。自訴2日前新華醫(yī)院復查：HCG 67 114mU·mL-1，E22 163pg·mL-1，P 87.8nmol·mL-1，西醫(yī)治療同前。中醫(yī)擬清肝健脾、和胃安胎為治，上方去柴胡，黃芩9g改為12g，加蘆根15g。共7劑，水煎服，每日1劑。藥后患者惡心、嘔吐有所緩解，上方續(xù)行。

11月5日復查HCG 90 616mU·mL-1，E22 939pg·mL-1，P 87.23nmol·mL-1，D-D 0.81mg·L-1；11月12日復查 HCG 98 577mU ·mL-1，E22 696pg ·mL-1，P 78.24nmol·mL-1，D-D 0.77mg·L-1，西醫(yī)停用依諾肝素鈉治療。

11月20日復診。患者時有干嘔、反酸，伴陣發(fā)性腹痛，陰道無異常出血，舌質暗紅，苔薄，脈沉細。自訴1d前化驗提示：HCG 93 052mU·mL-1，E22 929pg·mL-1，P 85.67nmol·mL-1，B超提示宮腔積液，范圍約2.6cm×1.0cm，考慮底蛻膜出血，加用依諾肝素鈉4 000AxaU皮下注射，1次/d。中醫(yī)予滋陰清熱、健脾和胃安胎為治，守方去紫蘇梗、蘆根，金銀花9g改為12g，桑寄生9g改為12g，加生竹茹9g、茯苓10g?；颊呤澈鬅o殊，上方續(xù)行。

12月15日復診。患者宮腔積液已吸收，妊娠惡阻改善，仍有腹痛，同時新發(fā)肘膝關節(jié)疼痛，舌質暗紅，苔薄膩，脈沉細。自訴12月3日復查HCG 80 579mU·mL-1，E23 204pg·mL-1，P 85.3nmol·mL-1，D-D 1.1mg·L-1，停用黃體酮注射液治療，余治療同前。12月10日復查HCG88 555mU·mL-1，E26 651pg·mL-1，P 70.05nmol·mL-1，D-D 0.8mg·L-1。B超提示宮內孕單活胎，胎兒頸部透明帶厚度（nuchal translucency，NT）值約0.15cm，停用依諾肝素鈉、黃體酮軟膠囊治療，繼續(xù)口服羥氯喹0.1g、2次/d，阿司匹林腸溶片50mg、1次/d。上方去生竹茹，金銀花12g改為9g，茯苓10g改為15g，加桔梗5g、白茅根15g。處方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英20g，香附12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索10g，太子參30g，炒白術30g，白芍20g，桑寄生12g，金銀花9g，砂仁5g（后下），黃芩12g，茯苓15g，桔梗5g，白茅根15g。共7劑，藥后關節(jié)疼痛改善，繼續(xù)前方隨癥加減治療。12月24日復查D-D 0.67mg·L-1，停用阿司匹林腸溶片。

1.4 妊娠中期 2019年2月27日復診。妊娠22周，患者新發(fā)皮疹4d，前胸部、后背、腹部紅色皮疹，略突出皮面，伴瘙癢，偶有腹痛。2月25日血常規(guī)提示白細胞5.3×109/L，血小板137×109/L，中性粒細胞百分比82.7%，血沉28mm·h-1，ANA 1∶1 000，IgG 12g·L-1，C30.82g·L-1，C40.20g·L-1。皮疹考慮與SLE合并妊娠有關，為穩(wěn)定SLE病情并安胎，予潑尼松片10mg/d，羥氯喹0.1g口服、2次/d治療，配合中藥祛風止癢、滋陰清熱安胎。處方：生地黃15g，防風10g，僵蠶9g，生甘草9g，徐長卿15g，蟬蛻3g，金銀花12g，蒲公英30g，薏苡仁10g，白茅根15g，佛手9g，黃芩12g。共7劑，每日1劑，水煎服。

3月7日復診。妊娠23周，局部皮膚干燥瘙癢，前胸、后背、腹部皮疹較前消退，無新發(fā)皮疹，舌尖紅苔薄白，脈細數(shù)。西醫(yī)治療同前，繼續(xù)口服中藥治療。上方加用炒白術12g，厚樸花9g。服用7劑后患者皮疹基本消退，仍有皮膚瘙癢，守方隨癥加減治療。

1.5 妊娠晚期 2019年4月4日復診。妊娠28周，患者自覺胸悶、氣急，胎動減少，偶有皮膚瘙癢不適，舌質暗紅，苔薄膩，脈細。4月2日復查：胎心率140次/min，羊水指數(shù)25.6cm，胎兒腹腔見液性暗區(qū)，肝周約0.36cm，影像診斷為宮內孕單胎，胎兒腹腔少量積液，胎兒心臟結構未見明顯異常。D-D 1.16mg·L-1。西醫(yī)加用低分子肝素4 000AxaU皮下注射，1次/d；中醫(yī)以健脾利水、疏風清熱安胎為治。處方：徐長卿15g，陽春砂（后下）5g，生地黃15g，防風10g，炙甘草9g，蟬蛻3g，金銀花12g，蒲公英30g，黃芩12g，炒白術12g，太子參15g，茯苓15g，青蒿15g，生黃芪12g。共7劑，水煎服。

4月11日復診。患者自訴胸悶氣急較前好轉，舌質紅，苔薄膩。2日前復查提示：羊水指數(shù)18.0cm，胎兒腹腔積液已消，胎心率157次/min，胎心規(guī)則；D-D 1.14mg·L-1。西醫(yī)治療同前。上方去金銀花、青蒿、蟬蛻，加用佩蘭10g、佛手9g、僵蠶9g。共7劑，水煎服?；颊咚幒蟀Y狀平穩(wěn)，繼續(xù)前方加減治療。5月14日復查：B超提示羊水指數(shù)12.1cm，胎心率147次/min，胎心規(guī)則，超聲診斷宮內孕單活胎；D-D 1.01mg·L-1，凝血酶原時間9.9s。停用低分子肝素治療，每周復查。

1.6 產后期 2019年5月31日，妊娠36+周，患者諸癥穩(wěn)定，于硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產術，分娩一健康男活嬰。術后予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針30mg靜脈滴注，1次/d，共3d。6月2日，產后2d患者要求回乳，惡露量少，色黯、粘稠，少腹隱痛伴陣發(fā)性腹痛較前加重，舌暗紅、苔薄白，脈細弱。西醫(yī)口服潑尼松片10mg/d，阿法骨化醇1μg/d，羥氯喹片0.1g、2次/d治療，同時配合中藥治療。處方：姜厚樸12g，當歸炭12g，川芎10g，姜炭6g，炒枳實12g，柴胡9g，炒白芍15g，炒麥芽60g，陳皮9g，姜半夏9g，生黃芩9g。共7劑，藥后患者惡露量逐漸增多，1周后血性惡露減少，陣發(fā)性腹痛減輕，囑續(xù)服上方，并及時復查免疫指標，密切監(jiān)測SLE表現(xiàn)。

2 討論

SLE是一種具有多種自身抗體的免疫性疾病，可累及全身多個臟器，尤其是腎臟。妊娠可加重臟器的負擔，且妊娠期間性激素水平劇烈變化，尤其是雌激素水平的升高，可使輔助性T細胞1（T helper cell，Th1）/Th2細胞平衡向Th2細胞偏移，增加自身抗體的表達，引起SLE活躍或加重[3]，從而出現(xiàn)關節(jié)疼痛、皮膚紅斑、蛋白尿、腎功能損害等表現(xiàn)。正常妊娠主要通過調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）確保母體對胎兒的免疫耐受，而SLE患者的Treg細胞數(shù)量及其功能受到限制，無法維持母體對胎兒的免疫耐受，因此容易出現(xiàn)流產、胎兒宮內生長受限、早產等并發(fā)癥[4]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并SLE時胎盤體積、重量均低于正常胎盤，且絨毛發(fā)育不良，抗磷脂抗體及免疫復合物在絨毛血管壁沉積[5]，胎盤絨毛血管壁上還可見到IgG、IgA、C3沉積，提示SLE合并妊娠時胎盤存在免疫損傷[6]，這可能是導致SLE不良妊娠結局的主要原因。SLE患者妊娠期孕酮水平也明顯低于正常妊娠者[7]，而孕酮不足容易導致絨毛和底蛻膜剝離面出血，從而導致先兆流產[8]，臨床常用黃體酮療法，這不僅可促進胎盤的正常發(fā)育，還可抑制母胎的抗原免疫應答[9]，從而控制自身免疫性疾病的加重。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠后D-D水平明顯高于正常妊娠患者，抗凝治療可有效改善體內高凝狀態(tài)，降低早產、先兆子癇、胎兒生長受限的風險[10]。

SLE屬于中醫(yī)陰陽毒范疇，合并妊娠后病機更加錯綜復雜。范永升教授將SLE妊娠的病機特點概括為正虛兼夾血瘀熱毒，虛、瘀、熱如不能有效控制，將會影響胎兒發(fā)育，故范永升教授根據(jù)患者病證特點，靈活運用清化補固之法，即清虛熱、化瘀血、補腎固沖任，取得了較好的療效[11]。

2.1 備孕期疏肝健脾 本案患者SLE病情遷延難愈，長期采用糖皮質激素治療，暗耗肝腎之陰。肝體陰而用陽，肝陰血不足，疏泄失司，加之患者處于育齡期，有生育壓力，多郁怒憂思而致肝失條達。脾為陰土，主運化，其性陰滯，須賴肝之疏泄始能運化有度，若肝氣郁滯，疏泄不及，則脾胃升降之氣壅阻，中氣梗塞不通而為腹痛。正如《醫(yī)學求是》曰：“腹中之痛，稱為肝氣……木郁不達，風木沖擊而賊脾土，則痛于臍下?！盵12]故本案患者陣發(fā)性腹痛主要責之肝脾不調。同時SLE日久，陰虛則生內熱；久病入絡，月經量少伴血塊，舌質暗，說明患者內有瘀血，治當疏肝健脾、活血調經，方用逍遙散合金鈴子散加減治療。方中柴胡辛苦微寒，條達肝氣而解郁結，配伍香附、青皮增強疏肝理氣之功；白芍苦酸微寒，和血脈、斂陰氣，配以甘草，調和肝脾、緩急止痛；川楝子味苦性寒，疏肝氣、解郁熱，配合延胡索，疏肝泄熱、行氣止痛；當歸、益母草活血調經；青皮、佛手、沉香、九香蟲等增強理氣止痛之力；青蒿、蒲公英清透熱毒；太子參、白術健脾益氣，諸藥相伍，共奏清肝健脾、理氣活血之功?！陡登嘀髋啤吩疲骸啊愿文静皇?，必下克脾土而致塞……腰臍之氣不利……則胞胎之門必閉，精即到門，亦不得其門而入矣?！盵13]《景岳全書·婦人規(guī)》曰：“產育由于氣血，氣血由于情懷，情懷不暢，則沖任不充，沖任不充，則胎孕不受?！盵14]故本案患者備孕期需治本調經以促孕，仍用逍遙散合金鈴子散加減治療，方中白芍、香附、當歸、白術、茯苓更有取《傅青主女科》中開郁種玉湯之義。

2.2 妊娠期隨證治之 妊娠后血聚養(yǎng)胎，患者肝腎陰血虧虛益甚，肝陰不足，肝體失養(yǎng)，肝疏泄失司則氣機不暢，郁久可加重體內熱毒；同時，肝郁乘脾，脾胃運化失職，沖任失養(yǎng)。虛熱內擾沖任，沖任脈虛不能制血，血熱妄行，加之內有瘀血，阻礙氣血運行，血行脈外而出血，故胎元躁動不固。此外，妊娠后血聚沖任以養(yǎng)胎元，沖脈氣盛，挾肝火上逆犯胃，胃失和降，遂致惡心、嘔吐，故妊娠前期主要以滋陰清熱、疏肝健脾、和胃安胎為治。方中青蒿、蒲公英、金銀花、黃芩清熱透毒，川楝子、佛手、香附疏肝理氣，太子參、白術、甘草健脾益氣，白芍、桑寄生滋補肝腎之陰，砂仁、紫蘇梗、蘆根、竹茹和胃止嘔，延胡索合川楝子清肝理氣、活血止痛。

患者素體陰虛，孕后陰血養(yǎng)胎而虧，陰血津液不能濡養(yǎng)肌膚，易化燥生風，同時隨著胎體增大，氣血運行受阻，體內血熱更盛，加之患者脾胃虛弱，營衛(wèi)不合，腠理疏松，易于感邪，故可形成內外合邪的病理狀態(tài)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢與皮疹，治宜疏風清熱、養(yǎng)血安胎。方中防風、僵蠶、蟬蛻辛散透達、疏風散邪，使風去則癢止；生地黃滋陰清熱涼血，與防風、蟬蛻合用，取消風散之義；金銀花、蒲公英、薏苡仁、白茅根、黃芩合用清熱解毒安胎；白術健脾安胎；佛手、厚樸花理氣解郁。

妊娠晚期，患者脾虛不能制水，腎關不利，津液輸布失常，則致水蓄積于胞宮而為胎水腫滿；皮膚瘙癢不適，仍屬陰虛風燥，故治宜健脾利水、疏風清熱安胎。方中黃芪、太子參、白術益氣健脾，茯苓淡滲利濕，生地黃滋陰涼血，防風、蟬蛻、徐長卿、金銀花、蒲公英、青蒿疏風清熱，黃芩、白術安胎。

2.3 產后期養(yǎng)血祛瘀 患者產后氣血大傷，瘀血阻滯，故惡露量少色黯；陰血虧虛，肝失所養(yǎng)，肝木乘脾，故腹痛加重，治宜養(yǎng)血祛瘀、調和肝脾，方用生化湯合四逆散加減。方中當歸炭、川芎、姜炭補血活血、化瘀生新，柴胡、白芍補養(yǎng)肝血、條達肝氣，枳實理氣解郁，黃芩清熱解毒，陳皮、姜半夏、姜厚樸理氣和胃，炒麥芽以回乳。

3 結語

本例SLE患病多年，孕前以肝郁氣滯、肝脾不調為主；妊娠后陰虛內熱貫穿疾病始終，妊娠早期常見氣機逆亂，中期患者病情稍有波動，以陰虛夾風以及瘀血為主，晚期以水濕內停為主；產后，患者氣血兩虧，瘀血阻滯。針對體內虛熱、血熱，范永升教授多用青蒿、金銀花、蒲公英等質輕透散之品解毒透熱，兼用生地、白芍等滋陰養(yǎng)血而不傷正。針對體內瘀血，慎用活血化瘀之品，多根據(jù)病證特點，采用補虛、清熱、行氣等手段起到間接活血化瘀的作用。針對水濕為患，亦較少使用利水滲濕之品，多采用健脾滲濕類中藥以達扶正祛邪之功。針對風邪，范永升教授在治病求本的基礎上，喜用防風、蟬蛻、僵蠶等辛散透達之品，且用量小，虞其傷胎之弊。同時妊娠期加用黃芩、白術等安胎圣藥，體現(xiàn)中醫(yī)治病求本與安胎并舉的原則。產后，用生化湯一類，溫經養(yǎng)血祛瘀，但結合SLE的病情不可過用溫熱，常在清熱養(yǎng)陰的基礎上，稍加溫通，促使惡露盡快排出。

本例SLE合并妊娠的患者，在圍妊娠期出現(xiàn)了該類患者典型的臨床表現(xiàn)，具有一定的代表性，運用中西醫(yī)結合治療不僅可穩(wěn)定SLE病情，還可起到安宮護胎的作用。若患者出現(xiàn)妊高征、嚴重的疾病復發(fā)等情況，胎元異常，胎隕難留，或胎死不下者，則安之無益，宜從速下胎以益母。因此在辨證論治前提下，根據(jù)病證特點制定SLE患者個體化治療方案，才能提高療效，促進妊娠全過程順利完成。