妊娠期糖尿病的診斷及治療

胡 艷 孫江川 常淑芳

(重慶醫(yī)科大學 重慶 400016)

近年來，妊娠期糖尿病的患病率逐年上升，它不僅會影響孕婦的持續(xù)妊娠，還會嚴重威脅下一代的健康。因此，降低妊娠期糖尿病發(fā)生事件的風險的方法已成為臨床關注的焦點。合理的早期診斷及綜合治療將有助于降低血糖并穩(wěn)定病情。本文的目的是分析妊娠期糖尿病的臨床診斷和治療方法，希望為臨床醫(yī)護人員認識妊娠期糖尿病提供一些幫助。

一、關于妊娠期糖尿病概述研究

Yao et al認為，妊娠期糖尿病(GDM)指在懷孕期間，由于胰島素拮抗劑的增加，胰島素分泌受限的孕婦無法補償生理變化，從而導致葡萄糖耐量降低或血糖升高[1]。在最初階段，不同地區(qū)使用不同的診斷標準，GDM在不同地區(qū)的患病率有所不同。2010年，國際妊娠和糖尿病研究組織(IADPSG)提出GDM診斷標準：所有孕婦在妊娠中后期進行75g口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)篩查GDM，分別在空腹、口服葡萄糖后1小時和2小時檢測血糖水平，只要在某個點的血糖水平超過標準，即可診斷為GDM。GDM是常見的妊娠并發(fā)癥之一，臨床以糖和脂類代謝紊亂為特征，嚴重威脅著母胎圍產(chǎn)期結(jié)局和新生兒出生后的長期生長發(fā)育；臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，至少有30%的GDM病史婦女在以后的妊娠中有GDM復發(fā)的可能；而GDM孕婦以后患二型糖尿病的風險大約是正常孕婦的7倍；GDM孕婦后代患巨大兒的發(fā)病率約為15～45%，遠高于正常孕婦的3倍[2]。迄今為止，GDM的發(fā)生機制尚不明確，也未見到GDM特異性標記靶點的研究報道。關于GDM的發(fā)病機制目前存在兩種主要的觀點：胰島素抵抗和胰島p細胞功能障礙。

白敦紅指出，目前尚無關于妊娠糖尿病病因的確切結(jié)論[3]。但是，一般認為妊娠糖尿病的病因與孕婦的胎盤催乳素，腎上腺糖皮質(zhì)激素，催乳激素和孕酮升高有關。但是，近年來許多專家指出，妊娠糖尿病的發(fā)生是在特殊的身體環(huán)境中多種因素共同作用的結(jié)果，與遺傳、環(huán)境和飲食運動密切相關。薛燕妮在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，孕婦本身是妊娠糖尿病的最重要因素，年齡在35歲及以上的孕婦妊娠糖尿病發(fā)生的可能性較高。同時，若孕婦的生產(chǎn)次數(shù)大于2，則可能性更大[4]。此外，隨著生活水平的提高，孕婦體重及孕期增長體重的增加，肥胖越來越成為妊娠糖尿病的重要危險因素。如果孕婦本身有糖尿病家族史，則導致妊娠糖尿病的患病率增加。

二、妊娠期糖尿病的診斷

1964年，O'Sullivan和Mahan首次提出了GDM的診斷標準，即100g口服葡萄糖耐量試驗。具體方法是：在空腹服用糖100g后的1h，2h和3h測量血糖，其臨界值分別為90mg/dl，165mg/dl，145mg/dl和125mg/dl。兩項或兩項以上異常即可確診為GDM。隨后，O'Sullivan等人提出了50g葡萄糖耐量試驗。具體方法是：空腹攝取50克糖，并在1小時后測量血糖。如果達到7.2 mmol/L或更高，請執(zhí)行100g葡萄糖耐量測試，然后，在糖負荷后1小時將血糖閾值更改為7.8mmol/L，即傳統(tǒng)“兩步法”[5]。1979年，美國國家糖尿病數(shù)據(jù)研究小組(NDDG)修改為空腹血糖截止為5.8mmol/L，葡萄糖負荷后1h，2h和3h的血糖截止分別為10.6mmol/L，0.2mmol/L和8.1mmol/L，可以診斷出GDM。1982年，在Carpenter的推動下，空腹血糖、葡萄糖負荷后1h，2h和3h的血糖臨界值分別變?yōu)?.3mmol/L、10.0mmol/L、8.6mmol/L和7.8mmol/L。1998年，美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)糖負荷量改為75g，并不再檢測葡萄糖負荷3h后血糖。1999年，世界衛(wèi)生組織(WHO)在大量專家討論后，將空腹血糖＞7.0mmol/L或2h血糖＞11.1mmol/L作為GDM的確診界點。

由于上述標準是基于孕婦的2型糖尿病風險，或者是直接根據(jù)非妊娠標準制定的，未考慮到懷孕的需要，因此不宜直接使用該標準。2008年，在國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會(IADPSG)的領導下，多個國家參加了高血糖和不良妊娠結(jié)局的研究，結(jié)果表明，血糖水平越高，妊娠結(jié)局越差的機率越高[6]。在此基礎上，IADPSG在2010年提出新的GDM診斷標準，即“一步法”。具體方法是：進行75g葡萄糖耐量試驗，在口服葡萄糖后1h和2h測定血糖負荷，截止值是：5.1mmol/L，10.0mmol/L和8.5mmol/L，如果三個項目中的任何一個達到或超過相應的閾值，即診斷為GDM。應用新的診斷標準后，直接導致GDM患者人數(shù)急劇增加。2013年，WHO發(fā)布了新的GDM診斷標準，該標準將GDM與妊娠前糖尿病區(qū)分開來，具體包括：75g葡萄糖耐量試驗的截止值與IADPSG一樣，但空腹血糖＞7.0mmol/L或2h血糖＞11.1mmol/L將被診斷為妊娠前糖尿病。在2014年ADA更新的指南中，提出“一步法”和“兩步法”均可用作GDM的診斷方法。2015年，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)建議使用“一步法”對所有孕婦進行篩查。2017年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)指出，因為沒有明確證據(jù)表明“一步法”的策略可以改善母親或胎兒的預后，但會增加醫(yī)療費用、生活質(zhì)量和精神負擔，“兩步法”更為適合，但醫(yī)療資源較豐富的個人或者機構(gòu)可以根據(jù)需求使用“一步法”對所有孕婦進行篩查，而且指南沒有規(guī)定使用單一截止值，應使用適合其患者群體的一致截止值[7]。

中國對GDM的診斷和治療標準的研究起步較國外偏晚，2007年，中華醫(yī)學會發(fā)布的《糖尿病診斷與治療指南(草案)》建議對所有妊娠24～28周的孕婦使用50克葡萄糖篩查，葡萄糖負荷后1h血糖≥7.8mmol/L為50g GCT異常，需行75g或100g葡萄糖耐量試驗(OGTT)。OGTT空腹和葡萄糖負荷分別在1h，2h和3h進行測量，截止值分別為5.8mmol/L、10.6 mmol/L、9.2和8.1mmol/L。；滿足下面任意一項，則診斷為GDM：①≥2次FBG≥5.8mmol/L；②OGTT四項值中≥2項標準值；③50g GCT 1h血糖≥11.1mmol/L，以及FPG≥5.8mmol/L[8]。衛(wèi)生部于2011年發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標準，2013年臨床決策支持(CDS)指南和2014年由中國醫(yī)學會修訂的2014年《妊娠合并糖尿病的診斷和治療指南》均基于IADPSG診斷標準[9]。該標準沿用至今。具體的診斷步驟是：排除妊娠前患有糖尿病的孕婦，其他孕婦在懷孕24～28周或在28周后的第一次咨詢中進行75g葡萄糖耐量試驗，將空腹、服用75g葡萄糖后1 h和2 h的血糖水平臨界值定義為5.1mmol/L，10.0mmol/L和8.5mmol/L。當達到或超過時，其中任何一種都將被診斷為GDM。另外，建議在某些醫(yī)療資源不足的地方，有GDM高危因素的孕婦可在懷孕24～28周時測量空腹血糖，若低于4.4 mmol/L，將被暫時排除；介于4.4 mmol/L和5.1mmol/L之間，需行75g葡萄糖耐量試驗，≥5.1mmol/L直接診斷。

三、關于妊娠期糖尿病患者的治療相關研究

飲食和運動限制可以很好地控制大多數(shù)GDM患者。研究表明，妊娠糖尿病可導致新生兒的出生體重增加，但飲食過度限制可導致胎兒營養(yǎng)不良。胎兒出生體重過高或偏低都會增加成年后患上2型糖尿病的風險，因此，在懷孕期間孕婦血糖水平的控制極為重要，既不能營養(yǎng)過剩也不能營養(yǎng)不良。

(一)血糖監(jiān)測

血糖自我監(jiān)測最初應該每天至少進行四次：空腹和3次餐后，餐后血糖的評估可在餐后1小時或2小時進行，迄今為止，沒有一項研究證明這兩種方法的優(yōu)越性。血糖目標包括空腹或餐前血糖值＜5.3mg/l，餐后1小時血糖＜7.8mmol/l，餐后2小時＜6.7mmol/l[10]。根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗，餐后血糖監(jiān)測基于是首選，對于根據(jù)餐后血糖值而不是餐前血糖值調(diào)整胰島素的GDM婦女，血糖控制和新生兒結(jié)局得到了改善[11]。對于僅通過飲食控制良好的GDM婦女來說，血糖控制的頻率可能會降低，但通常仍應每天至少進行兩次。血紅蛋白A1c可用作血糖控制的二級指標，考慮到懷孕期間的血容量增加以及紅細胞周轉(zhuǎn)增加的稀釋效應，目標值為＜ 6～6.5%[10]。

(二)生活干預

在高達80～90%的GDM患者中可以僅通過生活方式干預進行管理，關于特定飲食干預對母親和胎兒結(jié)局的影響，很少有數(shù)據(jù)發(fā)表。美國糖尿病協(xié)會沒有提供具體的飲食建議，但提到了孕婦的飲食參考攝入量(DRI)，其碳水化合物含量至少為175克，蛋白質(zhì)含量為71克，纖維含量為28克[10]。內(nèi)分泌學會提供了更具體的指導，將碳水化合物限制在總熱量的35～45%，分為3份小至中等大小的膳食和2～4份小吃，其中包括一份晚間小吃[12]。嚴麗慧為孕婦(尤其是妊娠糖尿病的孕婦)提供了比較科學的飲食，指出必須遵循少食、規(guī)律飲食和定量飲食的原則[13]。2014年的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析評估了GDM飲食干預對孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的影響?；谒捻楇S機對照試驗的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，低血糖指數(shù)飲食是唯一與改善母嬰結(jié)局相關的飲食干預，總能量限制飲食或低碳水化合物飲食對于結(jié)局改善沒有明顯作用[14]。

劉路瑤研究表明，除了飲食外，妊娠糖尿病患者還需要運動療法。使用運動療法的主要目的是提高患者對胰島素的敏感性，增加胰島素向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，從而最終可以控制體內(nèi)血糖水平并取得成果[15]。為了制定合理、健康的運動計劃以達到最合適的治療目標，陳麗英認為，對于妊娠糖尿病的孕婦，她們可以在飯后和治療后適當?shù)剡\動。例如，可以將運動療法在第一階段的短運動時間首次設置為10分鐘，運動可以逐漸延長練習的時間[16]。鍛煉合理不僅增加胰島素靈敏度，還可以促進孕婦的血液學變化，減輕孕婦在懷孕期間的焦慮感，這可間接控制孕婦的血糖水平。史鄭紅發(fā)現(xiàn)，運動應保持鎮(zhèn)靜有節(jié)奏，比如走路、打太極拳等運動量，鍛煉量宜出汗為準[17]，特別是在正常懷孕期間，為了避免過度緊張和不適當?shù)母共考∪?，建議每天至少鍛煉30分鐘。

(三)藥物治療

藥物治療適用于嚴重的初始高血糖癥或血糖持續(xù)高于妊娠目標的情況。胰島素是GDM需要藥物干預的一線療法，使用方法可以睡前單次注射、每日多次注射或持續(xù)皮下胰島素輸 注(CSII)。2016年的一項薈萃分析顯示，在蘇林接受CSII或計量吸入器治療的原發(fā)性糖尿病婦女的妊娠結(jié)局沒有明顯差異[18]。胰島素治療可以針對特定的異常葡萄糖模式。例如，睡前單獨使用中性魚精蛋白哈格多恩(氏)胰島素(NPH)可以控制單純的空腹高血糖癥。如果存在持續(xù)的空腹和餐后高血糖，可能需要使用高達0.7～1.0單位/千克的基礎方案，其比例約為50%長效或中效胰島素加上50%短效胰島素[7]。盡管歷史上NPH和常規(guī)胰島素是GDM 首選的胰島素，但最近的研究表明，胰島素類似物一樣安全[19]。被歸為妊娠乙類的胰島素包括常規(guī)胰島素(U-100和U-500)、天冬氨酸胰島素、利普胰島素(U-100和U-200)、NPH胰島素和地特胰島素。妊娠乙類即美國食品和藥物管理局(FDA)有足夠的臨床數(shù)據(jù)來證明這些藥物在妊娠中屬于低風險類別。由于在妊娠期間沒有數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)較少，妊娠丙類包括魯利辛胰島素、甘精胰島素和吸入型人胰島素。

美國食品和藥物管理局沒有批準口服抗糖尿病藥物治療GDM，其使用仍是一個爭議領域。GDM歷史上使用的兩類藥物是二甲雙胍和磺脲類藥物(通常為格列本脲)。2015年對18項研究的薈萃分析顯示，對于妊娠糖尿病患者，胰島素、二甲雙胍和格列本脲在控制血糖方面沒有顯著差異[20]。然而，最初接受二甲雙胍治療的患者中，高達50%的患者最終需要胰島素來控制血糖[21]，并且產(chǎn)婦血糖水平不應是唯一的考慮因素。 二甲雙胍和磺酰脲類藥物都可以穿過胎盤。2015年的藥代動力學研究表明，格列本脲經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移確實存在受試者之間的顯著差異，7/19 新生兒(37%)的格列本脲水平高于母體[22]。前面提到的薈萃分析觀察到，與胰島素相比，格列本脲可提高嬰兒出生體重，并增加巨大兒和新生兒低血糖的發(fā)生率。二甲雙胍也已被證明能穿過胎盤，新生兒其體內(nèi)水平與母體水平類似[23]。二甲雙胍與胰島素相比，母體體重增加較少，新生兒低血糖風險較低，但早產(chǎn)風險稍高[20]。OAD(口服抗糖尿病藥物)療法的長期安全性數(shù)據(jù)和后代代謝結(jié)果尚不清楚?？紤]到這一證據(jù)，美國糖尿病協(xié)會和ACOG都推薦胰島素作為GDM的首選治療方法?！禔COG指南》補充說，對于拒絕胰島素治療或無法安全使用或負擔胰島素費用的GDM患者，二甲雙胍是一種合理的替代方案。金晶指出，尤其是在我國廣大的農(nóng)村地區(qū)，醫(yī)療資源不一致，胰島素價格高昂且使用方法復雜，GDM的控制率很低，在充分告知患者相關風險，征得患者同意的情況下，二甲雙胍可以用作胰島素替代品[24]。

GDM在全球的流行率逐年上升，越來越成為一個重大的公共衛(wèi)生問題。但GDM的診斷策略仍在爭論中。一些團體主張降低血糖的臨界值以確診更多的GDM引起大家的重視，因為孕婦即使在正常血糖范圍內(nèi)的偏高血糖，也能增加不良圍產(chǎn)期結(jié)局發(fā)生率，所以越來越多的人重視孕期血糖的控制。生活方式干預，包括醫(yī)學營養(yǎng)治療、體育活動和體重管理，是所有GDM婦女的一線治療。如果需要藥物治療，胰島素是首選療法，并且胰島素類似物已被證明是安全有效的。已知包括二甲雙胍和磺酰脲類藥物在內(nèi)的口服抗糖尿病藥物可穿過胎盤，且缺乏暴露后代的長期預后數(shù)據(jù)，我們需要進行更多的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，并評估長期結(jié)果。