基于傾向值匹配法的吸煙對(duì)奧氮平血藥濃度影響的研究Δ

李煥芬，王金寶，張瑞嶺，王來(lái)海

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453002； 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科，河南 新鄉(xiāng) 453002)

奧氮平在體內(nèi)主要代謝途徑為肝藥酶CYP1A2、黃素單氧酶(FMO)和N-葡萄糖醛酸化，次要途徑為CYP2D6[1]。部分研究結(jié)果表明，吸煙及CYP1A2基因多態(tài)性與奧氮平血藥濃度有關(guān)，CC型人群的血藥濃度明顯高于CT型[2]。但也有研究結(jié)果顯示，CYP1A2的活性與奧氮平體內(nèi)代謝不相關(guān)[3-5]。故吸煙誘導(dǎo)的CYP1A2是否會(huì)影響奧氮平的血藥濃度仍待探究。近年來(lái)，傾向值匹配法(propensity score matching，PSM)被廣泛用于醫(yī)藥領(lǐng)域非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。PSM可使組間協(xié)變量的分布趨于一致，控制選擇性偏倚，達(dá)到組間均衡可比的目的，使非隨機(jī)化數(shù)據(jù)達(dá)到類(lèi)似隨機(jī)化數(shù)據(jù)的處理效果[6]。本研究采用PSM法對(duì)既往調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，探討自然條件下吸煙對(duì)奧氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)HIS數(shù)據(jù)庫(kù)，提取2017年8月至2018年7月住院期間服用奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)并檢測(cè)過(guò)奧氮平血藥濃度患者的信息，采用STATA 13.1軟件隨機(jī)抽取總樣本量的30%。

1.2 資料收集內(nèi)容

回顧性收集上述患者人口學(xué)資料(姓名、性別、年齡、身高及體質(zhì)量等)、疾病史(精神病史、軀體病史及吸煙飲酒史等)、臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能等)、聯(lián)合用藥信息(測(cè)定血藥濃度前7 d聯(lián)合用藥未發(fā)生改變)和奧氮平使用記錄(開(kāi)始用藥日期、劑量、次數(shù)、服藥時(shí)間、最后1次服藥時(shí)間、采血時(shí)間及測(cè)定濃度等)，排除妊娠期婦女、缺乏重要實(shí)驗(yàn)室檢查信息的患者資料后，共納入589組數(shù)據(jù)(吸煙患者96組，不吸煙患者493組)。

1.3 研究指標(biāo)

參考已有的文獻(xiàn)報(bào)道和數(shù)據(jù)分析結(jié)果，納入診斷、年齡、性別、是否吸煙、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、總膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血肌酐、尿素、白蛋白及單位體表面積服用藥物的劑量，聯(lián)合應(yīng)用其他藥物主要包括丙戊酸鹽，CYP1A2抑制劑、CYP1A2底物及CYP1A2誘導(dǎo)劑，CYP2D6抑制劑、CYP2D6底物及CYP2D6誘導(dǎo)劑，中藥。吸煙界定為：患者吸煙≥1日5支[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

(1)采用STATA 13.1建立數(shù)據(jù)庫(kù)，PSM分析方法是基于反事實(shí)框架下的因果分析方法，基本的思路為通過(guò)傾向值計(jì)算把與奧氮平血藥濃度相關(guān)的多維混淆變量降為一維，并在吸煙和不吸煙病例之間進(jìn)行配對(duì)，形成處理組和控制組，以消除兩組之間由于混淆變量形成的系統(tǒng)差異，即實(shí)際的奧氮平血藥濃度差異只來(lái)源于是否吸煙這一因素，在截面數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上以準(zhǔn)試驗(yàn)的方法分析吸煙與奧氮平血藥濃度之間的因果關(guān)系。(2)奧氮平血藥濃度與各因素之間的關(guān)系。在其他學(xué)者研究結(jié)果的基礎(chǔ)上[8-9]，經(jīng)二分類(lèi)Logistic回歸和本數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)并結(jié)合匹配前后的均衡性檢驗(yàn)等，調(diào)整了年齡、性別、診斷、白細(xì)胞、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素、單位體表面積給藥劑量、是否吸煙及是否合用丙戊酸鹽13個(gè)相關(guān)變量。本研究構(gòu)建傾向值來(lái)進(jìn)行混雜因素的控制，其中因變量以是否吸煙分組，自變量選擇年齡、性別、診斷、白細(xì)胞、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素、單位體表面積給藥劑量及是否合用丙戊酸鹽12個(gè)變量。對(duì)吸煙和非吸煙組采用最近鄰匹配的方法進(jìn)行傾向值1∶1匹配、1∶4匹配；通過(guò)馬氏距離及核匹配，測(cè)試方法的穩(wěn)健性，得出自然條件下吸煙對(duì)奧氮平血藥濃度的影響。

2 結(jié)果

2.1 吸煙組與不吸煙組的匹配均衡性檢驗(yàn)

以核匹配方案為例，通過(guò)stata命令pstest的匹配結(jié)果。由匹配前后各混淆變量在吸煙組與不吸煙組之間標(biāo)準(zhǔn)化偏差和顯著性變動(dòng)可以看出，匹配后大部分變量標(biāo)準(zhǔn)化偏差都在10%以?xún)?nèi)，且吸煙組與不吸煙組的差異不顯著，表明匹配的整體均衡性較好，見(jiàn)表1。

表1 吸煙組與不吸煙組的匹配均衡性檢驗(yàn)Tab 1 Matching balance test between smoking group and non-smoking group

注：上表采用核匹配方案；“***”表明P<0.05

Note: the above table adopts propensity matching, “***” indicatesP<0.05

2.2 匹配前后吸煙對(duì)奧氮平血藥濃度的影響

表2 匹配前后吸煙對(duì)奧氮平血藥濃度的影響Tab 2 Effects of smoking on olanzapine concentration before and after propensity matching

注：“***”表明P<0.05

Note: “***” indicatesP<0.05

3 討論

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)常成本高昂且難以設(shè)計(jì)。PSM可以對(duì)既往調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，使非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的達(dá)到了類(lèi)似隨機(jī)化數(shù)據(jù)的處理效果，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[10]。李煥芬等[11]曾應(yīng)用PSM方法研究丙戊酸鹽對(duì)奧氮平血藥濃度的影響。而本研究應(yīng)用PSM，得出自然治療條件下吸煙對(duì)奧氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響，避免了隨機(jī)對(duì)照研究在實(shí)際應(yīng)用中多方面的限制，如費(fèi)用高、倫理、控制合并疾病與用藥等。通過(guò)對(duì)比不同匹配方法下的分析結(jié)果可以看出，各系數(shù)的方向性和顯著性保持一致，奧氮平血藥濃度的平均處理效應(yīng)是穩(wěn)健的。從具體系數(shù)值來(lái)看，不同匹配方案下變化也很小，說(shuō)明了以上分析的結(jié)果是穩(wěn)健的。但由于條件所限，我院尚未開(kāi)展藥物基因檢測(cè)，所有調(diào)查病例都未進(jìn)行過(guò)基因檢測(cè)，所以本研究未能納入CYP1A2基因多態(tài)性的因素，未能進(jìn)一步控制該因素的影響。

本研究采用PSM得出自然治療條件下，吸煙可以降低奧氮平血藥濃度，降低范圍為11.246～12.010 μg/L，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[12-14]。吸煙會(huì)誘導(dǎo)奧氮平代謝最重要的酶CYP1A2，因此，吸煙導(dǎo)致血漿奧氮平濃度降低[14]。血藥濃度與臨床療效、不良反應(yīng)密切相關(guān)[15]。對(duì)于服用奧氮平的患者，吸煙可能使奧氮平血藥濃度降低至治療參考濃度范圍以下而影響療效；而服用奧氮平的吸煙患者戒煙后，可能發(fā)生與血藥濃度升高相關(guān)的不良反應(yīng)如錐體外系反應(yīng)等；建議此類(lèi)患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物使用劑量。