右美托咪定對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者下肢腫脹、深靜脈血栓形成的影響及機制研究Δ

孫佳鳳，劉增慧，陳佳佳，杜伯祥，宋 杰

(南通市第一人民醫(yī)院麻醉科， 江蘇 南通 226001)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)是目前中晚期膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的主要臨床治療手段，下肢腫脹及深靜脈血栓是TKA術(shù)后常見并發(fā)癥，嚴重影響患者的預后及生活質(zhì)量[1-2]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)為臨床常用鎮(zhèn)靜藥，可有效抑制中樞交感神經(jīng)活性，還具有較好的缺血器官保護作用，其作用機制可能與抗炎、抗氧化和抑制細胞凋亡等有關(guān)[3-4]。下肢腫脹及深靜脈血栓的發(fā)生與TKA術(shù)中缺血再灌注損傷引起的血管功能異常密切相關(guān)[5]。研究結(jié)果顯示，Dex有效抑制了TKA患者血管通透性的升高，改善了下肢腫脹及深靜脈血栓的發(fā)生。血管內(nèi)皮糖萼是覆蓋于血管內(nèi)皮細胞表面的多糖蛋白復合物，糖萼結(jié)構(gòu)對穩(wěn)定血管通透性、維持血管收縮/舒張功能具有重要作用[6]。目前，關(guān)于Dex對TKA患者血管內(nèi)皮糖萼影響的研究尚未見報道，本研究首次通過觀察Dex對TKA患者血管內(nèi)皮糖萼的影響，闡明Dex治療下肢腫脹及深靜脈血栓發(fā)生的作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年3月至2019年4月南通市第一人民醫(yī)院收治的擬行TKA患者114例。納入標準：所有患者均符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》診斷標準；表現(xiàn)為患膝關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能受限；X 線檢查結(jié)果顯示骨質(zhì)增生及關(guān)節(jié)間隙狹窄。排除合并嚴重心腦疾病、凝血障礙及中重度貧血等不適宜TKA的患者。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組57例。對照組患者中，男性26例，女性31例；左膝 30 例，右膝27例；平均年齡(56.75±6.27)歲；平均病程(4.27±1.14)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(21.7±3.8) kg/m2。觀察組患者中，男性32例，女性25例；左膝25例，右膝32例；平均年齡(54.38±5.92)歲；平均病程(4.73±1.09)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(22.4±4.1) kg/m2。兩組患者的基線資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均取仰臥位，硬膜腔外麻醉，回收式自體輸血，止血帶下進行手術(shù)。觀察組患者在止血帶使用前15 min靜脈注射鹽酸右美托咪定注射液(規(guī)格：2 ml∶200 g)0.5 μg/kg，手術(shù)開始后改為0.3 μg/(kg·h)持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束前 30 min。對照組患者給予同等體積的0.9%氯化鈉注射液。

1.3 觀察指標

分別在止血帶使用前10 min、使用后30 min，術(shù)后1、3、5及7 d測定兩組患者糖萼損傷標志物[syndecan-1、硫酸乙酰肝素(HS)及透明質(zhì)酸(HA)]水平；觀察患者手術(shù)前后炎性因子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)]、氧化應激[環(huán)氧化酶2(COX-2)、丙二醛(MDA)]及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平；測定兩組患者術(shù)后血漿黏度、血小板黏附率及凝血酶原時間變化；記錄并比較兩組患者術(shù)后下肢腫脹及深靜脈血栓發(fā)生情況的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后血液指標水平變化比較

TKA術(shù)后，兩組患者TNF-α、IL-6、COX-2、MDA及MMP-9水平較治療前明顯升高，但觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后血液指標水平變化比較Tab 1 Comparison of changes of blood parameter between two groups before and after surgery

注：與對照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，#P<0.05

Note: vs. the control group,*P<0.05; before surgery,#P<0.05

2.2 兩組患者不同時間糖萼損傷標志物水平變化比較

止血帶使用前，兩組患者syndecan-1、HS及HA水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；止血帶使用30 min后，兩組患者syndecan-1、HS及HA水平明顯升高，syndecan-1水平在止血帶使用30 min后到達峰值并持續(xù)至術(shù)后1 d，HS、HA水平在術(shù)后1 d達到峰值；術(shù)后3 d，兩組患者syndecan-1、HS及HA水平出現(xiàn)降低，術(shù)后5 d，syndecan-1、HS及HA水平基本穩(wěn)定，但仍高于術(shù)前；止血帶使用30 min后，觀察組患者syndecan-1、HS及HA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

A.syndecan-1；B.HS；C.HAA.syndecan-1；B.HS；C.HA圖1 兩組患者不同時間糖萼損傷標志物水平變化比較Fig 1 Comparison of changes of glycocalyx injury markers between two groups at different time pints

2.3 兩組患者下肢腫脹發(fā)生情況比較

TKA術(shù)后，兩組患者均出現(xiàn)不同程度下肢腫脹，髕骨上下10 cm周徑較術(shù)前均明顯增大；術(shù)后1 d，兩組患者髕骨上下10 cm周徑的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后3 d，觀察組患者髕骨上下10 cm周徑明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖2。

A.髕骨上緣10 cm；B.髕骨下緣10 cmA.upper edge of patella 10 cm；B.lower edge of patella 10 cm圖2 兩組患者下肢腫脹發(fā)生情況比較Fig 2 Comparisons of lower limb swelling between two groups

2.4 兩組患者深靜脈血栓發(fā)生情況比較

2.4.1 兩組患者手術(shù)前后血栓發(fā)生因素指標水平比較：術(shù)后，兩組患者血漿黏度、血小板黏附率明顯高于術(shù)前，凝血酶原時間明顯短于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后，觀察組患者血漿黏度、血小板黏附率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，凝血酶原時間長于對照組，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.4.2 兩組患者術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生情況比較：術(shù)后，觀察組患者深靜脈血栓的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者肌間靜脈血栓的發(fā)生率均最高，見表3。

表2 兩組患者手術(shù)前后血栓發(fā)生因素指標水平比較Tab 2 Comparison of indicators of thrombogenic factors between two groups before and after surgery

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

Note：vs. before surgery,*P<0.05; vs. the control group,#P<0.05

3 討論

TKA中止血帶的應用可有效減少術(shù)中出血，提供清晰術(shù)野，但造成患肢長時間缺血，在止血帶解除后易引起再灌注損傷，導致患者下肢腫脹，同時增加深靜脈血栓發(fā)生風險[7]。TKA患者下肢腫脹的發(fā)生及深靜脈血栓的形成通常與缺血再灌注造成的血管功能異常關(guān)系密切。糖萼是血管內(nèi)皮細胞內(nèi)側(cè)覆蓋的絨毛狀多糖-蛋白復合結(jié)構(gòu)，糖萼結(jié)構(gòu)的完整對維持正常血管功能至關(guān)重要[8]。本研究通過觀察Dex對TKA患者血管糖萼的保護作用，探討Dex改善TKA患者下肢腫脹及深靜脈血栓發(fā)生的作用機制。

表3 兩組患者術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of deep venous thrombosis between two groups after surgery [cases(%)]

炎癥反應、氧自由基和缺血再灌注等多種因素均會造成糖萼結(jié)構(gòu)受損，TKA術(shù)后患者通常伴有炎癥反應、高氧化應激水平，炎性因子、氧自由基均會造成糖萼受損，引起血管通透性升高，進一步促進炎性因子及氧化應激指標水平升高，形成惡性循環(huán)[9-10]。金屬蛋白酶是一類具有降解凝血因子、脂蛋白、生長因子和趨化細胞等作用的細胞表面酶，在TKA術(shù)中缺血、缺氧情況下金屬蛋白酶信號通路激活，金屬蛋白酶可切斷 syndecan 蛋白聚糖胞外段與 糖胺聚糖的共價連接，導致糖萼受損，通常MMP-9在缺血再灌注損傷發(fā)生后具有較高表達[11-12]。本研究結(jié)果顯示，TKA術(shù)后，兩組患者TNF-α、IL-6、COX-2、MDA及MMP-9水平較治療前明顯升高，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；表明Dex可有效降低炎性因子、氧化應激指標及MMP-9水平。TKA可引起糖萼結(jié)構(gòu)的損傷，syndecan-1水平在止血帶使用30 min后即達到峰值，并且持續(xù)至術(shù)后1 d，HS及HA水平在術(shù)后1 d達到峰值；止血帶使用30 min后，觀察組患者syndecan-1、HS及HA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；表明Dex對血管內(nèi)皮糖萼具有較好的保護作用，其作用機制可能與抑制炎癥反應、改善高氧化應激水平及降低MMP-9水平有關(guān)。

血管內(nèi)皮糖萼受損后，血管通透性增加，導致血管內(nèi)容物外滲，造成下肢腫脹的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)明顯的下肢腫脹情況；術(shù)后3 d，觀察組患者髕骨上下10 cm周徑明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后3～5 d，觀察組患者下肢腫脹情況顯著好轉(zhuǎn)；表明Dex可有效降低觀察組患者糖萼損傷，改善下肢腫脹情況。

血管內(nèi)皮糖萼可有效阻隔白細胞、血小板與內(nèi)皮細胞表面分子的黏附，在血管內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)受損后，白細胞及血小板對內(nèi)皮細胞表面分子的黏附顯著增加[13-14]；同時，由于血管通透性增加，導致血管內(nèi)組織液滲出，造成血漿黏度升高[15]，上述因素均增加了血栓形成的風險。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后，兩組患者血漿黏度及血小板黏附率顯著升高，但觀察組患者血漿黏度、血小板黏附率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者凝血酶原時間長于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者深靜脈血栓的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。TKA患者下肢腫脹及深靜脈血栓形成的發(fā)生及發(fā)展受到多種因素的影響，糖萼結(jié)構(gòu)的破壞可能是重要因素之一，本研究僅觀察了Dex對糖萼結(jié)構(gòu)的保護作用，推測了其可能存在的作用機制，但是否還存在其他作用途徑，仍需進一步研究。

綜上所述，Dex可有效改善TKA患者下肢腫脹及深靜脈血栓形成，其作用機制可能與Dex對血管內(nèi)皮糖萼的保護作用有關(guān)。