14-3-3蛋白在口腔鱗癌中的表達(dá)與作用機(jī)制研究進(jìn)展

李 媛，達(dá)林泰

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是頭頸部常見的惡性腫瘤，其惡性程度高、局部浸潤性強(qiáng)、易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是OSCC最主要的預(yù)后影響因素。從頭頸癌患者的五年存活率來看，無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN0)患者五年存活率為85.5%，無淋巴結(jié)結(jié)外擴(kuò)散的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為62.5%，而有淋巴結(jié)結(jié)外擴(kuò)散的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者則降至29.9%[1]。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是多基因參與、多步驟完成的復(fù)雜過程。該過程涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，研究相關(guān)分子蛋白的表達(dá)情況對(duì)于闡明OSCC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制具有重要意義。

14-3-3蛋白又稱酪氨酸3-加單氧酶/色氨酸5-加單氧酶激活蛋白，具有磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸(pSer/pThr)結(jié)合位點(diǎn)，通過與Ser/Thr磷酸化的細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用，可參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、遷移、分化、凋亡等過程。研究發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白通過結(jié)合PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)的p85調(diào)節(jié)亞基并激活A(yù)kt[2](絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶)或使腫瘤抑制基因p53和p21失活來促進(jìn)癌細(xì)胞的存活[3]。在Wnt5a/ROR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，14-3-3ζ促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞白血病的遷移和增殖[4]?？傊?，癌癥中的14-3-3蛋白主要作為結(jié)合其磷酸化靶蛋白的銜接因子，以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲。14-3-3蛋白的生物學(xué)功能廣泛，并與多個(gè)系統(tǒng)如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病以及腫瘤的發(fā)生有關(guān)，有研究報(bào)道14-3-3蛋白可能與OSCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，本文對(duì)14-3-3蛋白的生物學(xué)功能及其與OSCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系作一綜述。

1 14-3-3蛋白概述

1.1 結(jié)構(gòu)特征

14-3-3蛋白是在真核細(xì)胞中普遍表達(dá)、高度保守的酸性蛋白家族，“14-3-3”反映它們?cè)诙SDEAE-纖維素色譜和淀粉凝膠電泳中的特定遷移模式，分子量在28～33 ku之間，由不同的亞型組成，其種類在不同物種之間有所不同，在哺乳動(dòng)物中存在7個(gè)亞型(α/β，γ，ε，ζ，η，σ和θ/τ)，由不同的基因編碼[5]。14-3-3蛋白幾乎存在于所有真核生物中，在細(xì)胞中多以二聚體形式存在，二聚體中的每個(gè)分子都含有獨(dú)立的分子配體結(jié)合通道，從而可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸結(jié)合位點(diǎn)，除14-3-3σ外，所有14-3-3蛋白均可形成同源或異源二聚體；14-3-3蛋白是高度螺旋狀結(jié)構(gòu)，每個(gè)單體含有九個(gè)反平行的α-螺旋(H1—H9)，其凹面為H3、H5、H7、H9兩親性配體結(jié)合溝，它是14-3-3蛋白與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時(shí)也調(diào)節(jié)著14-3-3蛋白與配體中的磷酰氨基酸的相互作用[6]。由于14-3-3蛋白可以形成同源或異源二聚體，因此控制14-3-3蛋白二聚化或表達(dá)機(jī)制的失調(diào)可以改變14-3-3蛋白二聚體的平衡，這種不平衡可能破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致14-3-3蛋白靶向途徑的激活，促進(jìn)癌癥的發(fā)生。

1.2 生物學(xué)功能

14-3-3蛋白家族成員與多種蛋白質(zhì)相互作用，包括轉(zhuǎn)錄因子、跨膜受體、生物合成酶、細(xì)胞骨架蛋白、信號(hào)分子、凋亡因子和腫瘤抑制因子，可對(duì)靶蛋白產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，改變其定位、穩(wěn)定性、構(gòu)象、磷酸化狀態(tài)、活性，或阻斷靶蛋白對(duì)修飾酶(例如激酶、磷酸酶或蛋白酶)的可及性[7]等。因此，通過調(diào)節(jié)多種結(jié)合配偶體的功能，14-3-3蛋白已經(jīng)成為許多重要細(xì)胞過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)成分。人類14-3-3蛋白家族的七個(gè)成員通過與特定序列基序內(nèi)含有磷酸化Ser/Thr殘基的信號(hào)蛋白形成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，此外，它也可以識(shí)別未磷酸化的基序，進(jìn)一步擴(kuò)展了與之結(jié)合的蛋白譜，使其具有多樣性，從而參與多種細(xì)胞進(jìn)程，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、代謝、基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷反應(yīng)等[8]。綜上，14-3-3蛋白的整體作用可分為三類：①穩(wěn)定特定蛋白的構(gòu)象或修飾；②調(diào)節(jié)酶的活性；③調(diào)節(jié)其靶蛋白的亞細(xì)胞定位。

14-3-3蛋白的不同亞型都有其特殊的功能。研究[9]發(fā)現(xiàn)14-3-3η幾乎僅定位于線粒體，14-3-3γ僅定位于細(xì)胞核，14-3-3β、θ、σ定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，14-3-3ε和ζ幾乎完全位于細(xì)胞質(zhì)中。14-3-3σ是目前公認(rèn)的腫瘤抑制分子，14-3-3σ編碼基因的甲基化使其基因沉默，導(dǎo)致14-3-3σ蛋白在腫瘤細(xì)胞中持續(xù)低表達(dá)，會(huì)對(duì)p53產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用并在DNA損傷后維持上皮細(xì)胞的G2/M期檢測(cè)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)[10]。而14-3-3γ是通過阻斷p53的抑制劑并與它的調(diào)節(jié)蛋白相互作用來調(diào)節(jié)p53。14-3-3ζ在乳腺癌、肺癌、肝癌、頭頸癌等惡性腫瘤中有表達(dá)，它通過與靶蛋白的相互作用，激活或抑制對(duì)靶蛋白的修飾，調(diào)節(jié)靶蛋白的活性[11]。目前的研究中，14-3-3η在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[12]、腦部腫瘤[13]及心肌細(xì)胞[14]中的報(bào)道較多。在肝癌標(biāo)本中，在瘤細(xì)胞和瘤內(nèi)血管中觀察到14-3-3η的過度表達(dá)，其促進(jìn)了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化，阻斷14-3-3η或ERK1/2抑制了腫瘤的生長(zhǎng)[15]。14-3-3β在腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡中的具有重要作用，過表達(dá)14-3-3β的細(xì)胞中觀察到各種信號(hào)通路的增強(qiáng)激活，包括MEK/ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)、PI3K/Akt/NF-κB途徑等，從而促進(jìn)癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。研究表明14-3-3θ是一種新型的腫瘤抑制因子，可以作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌新療法的候選預(yù)后生物標(biāo)志物和靶標(biāo)[17]。14-3-3ε是14-3-3蛋白家族中最保守的成員，它已顯示在許多腫瘤中上調(diào)并起到癌基因的作用[18]。由此可見，14-3-3蛋白家族的每個(gè)成員在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的生物學(xué)功能。

2 14-3-3蛋白參與癌癥的機(jī)制

2.1 14-3-3蛋白與細(xì)胞增殖

不受調(diào)控的細(xì)胞增殖是腫瘤發(fā)生的早期步驟，14-3-3蛋白與具有致癌潛力的各種蛋白質(zhì)相互作用，包括成員Raf激酶家族[19]。正常細(xì)胞增殖通常由細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶(RTK)啟動(dòng)，Raf蛋白是RTK途徑中的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)中間體，在靜息狀態(tài)下，14-3-3蛋白二聚體通過與Raf蛋白的N—和C—末端位點(diǎn)的結(jié)合，維持Raf單體在胞質(zhì)中處于無活性狀態(tài)；當(dāng)發(fā)出增殖信號(hào)時(shí)，14-3-3與Raf的C—末端位點(diǎn)的結(jié)合以Ras依賴性方式促進(jìn)Raf二聚化；14-3-3蛋白與N—末端位點(diǎn)的結(jié)合可還抑制Raf激活，起正調(diào)節(jié)作用。Raf還可以通過突變激活促進(jìn)異常細(xì)胞增殖，其依賴于14-3-3蛋白與C-末端位點(diǎn)的結(jié)合，進(jìn)一步證明14-3-3蛋白在Raf調(diào)控中的重要性。

另一種作為細(xì)胞增殖關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的途徑是Hippo途徑，通過限制增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡有助于腫瘤的抑制[20]。在經(jīng)典的Hippo途徑中，Lats激酶在YAP/TAZ上產(chǎn)生磷酸化依賴性14-3-3結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的YAP/TAZ通過與14-3-3蛋白結(jié)合將它們隔離在胞質(zhì)中而使YAP/TAZ的促增殖功能失活，從而阻止它們進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD轉(zhuǎn)錄因子相互作用。

在細(xì)胞周期中，準(zhǔn)確的染色體分離依賴于有絲分裂過程的精確調(diào)控。微管抑制劑破壞有絲分裂進(jìn)程并激活有絲分裂檢查點(diǎn)，導(dǎo)致有絲分裂停滯。某些細(xì)胞甚至在不適應(yīng)有絲分裂檢查點(diǎn)的情況下也退出了有絲分裂停滯期，稱為適應(yīng)或滑移，并以非整倍性存活，這隨著有絲分裂檢查點(diǎn)缺陷的存在而增加，并且還可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。研究顯示[21]，14-3-3η的表達(dá)缺失會(huì)增加有絲分裂細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致對(duì)微管抑制劑敏感和抑制非整倍體形成。當(dāng)HCT116(人類結(jié)腸癌細(xì)胞系)和U87MG(人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系)細(xì)胞中的14-3-3η減少，并與微管抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，它使兩種癌細(xì)胞系對(duì)微管抑制劑敏感。這些結(jié)果表明，有絲分裂進(jìn)程可能需要14-3-3η，并且可以將其與微管抑制劑一起視為一種新型的抗癌策略。

2.2 14-3-3蛋白與細(xì)胞遷移

在癌癥進(jìn)展中，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵特性是遷移能力，細(xì)胞遷移的第一步涉及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑，越來越多參與該過程的蛋白質(zhì)被鑒定為14-3-3結(jié)合配體，激酶(如PKD、Par1b等)在肌動(dòng)蛋白上產(chǎn)生磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，從而與14-3-3蛋白結(jié)合，抑制這些肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)功能[7]。在乳腺癌的進(jìn)展中，14-3-3ζ作為調(diào)節(jié)TGF-β途徑的分子開關(guān)，其從早期的腫瘤抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谵D(zhuǎn)移的啟動(dòng)子。這種變化是由于14-3-3ζ分別與癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞中的YAP1和β-TRCP結(jié)合。靶向14-3-3ζ作用于YAP1和β-TRCP的殘基可以預(yù)防由TGF-β途徑功能障礙引起的癌癥和轉(zhuǎn)移[22]。

Han等[23]和Santoro等[24]報(bào)道，14-3-3β過表達(dá)可以促進(jìn)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系NIH 3T3細(xì)胞發(fā)生遷移，并通過與整合素(integrin)β家族的共定位 (colocalization)作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，可能在增加腫瘤的侵襲性和運(yùn)動(dòng)性上起到相應(yīng)作用，研究發(fā)現(xiàn)，14-3-3蛋白含有一個(gè)新的與整合素β家族相互作用的結(jié)合位點(diǎn)，因此，絲氨酸的磷酸化或許會(huì)阻斷14-3-3β與胞質(zhì)中整合素的相互作用，從而促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳遞和遷移。

2.3 14-3-3蛋白與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是另一種促進(jìn)癌癥進(jìn)展的生物學(xué)過程，在EMT期間，上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特性，其包括形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞極性喪失、間充質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)以及侵入和遷移的能力。因此，EMT的一個(gè)基本特征是E-鈣粘蛋白和其他抑制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞粘附分子的下調(diào)。Snail轉(zhuǎn)錄抑制因子可作為EMT事件的主要調(diào)節(jié)因子，直接調(diào)節(jié)影響細(xì)胞粘附、運(yùn)動(dòng)和極性的基因[25]。14-3-3蛋白與EMT調(diào)節(jié)因子Snail在pT177位點(diǎn)的結(jié)合正調(diào)節(jié)Snail/Ajuda阻遏物復(fù)合物，從而下調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)[26]。劉顏等[27]的研究結(jié)果顯示，14-3-3ζ和aPKC-在膽管癌中協(xié)同表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤分化程度及TNM分期密切相關(guān)，14-3-3ζ和aPKC-與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示14-3-3ζ和aPKC-可能通過EMT過程促進(jìn)膽管癌的侵襲轉(zhuǎn)移。調(diào)查ErbB2在乳腺癌進(jìn)展中功能的研究也揭示了14-3-3蛋白作為EMT調(diào)節(jié)劑的作用，ErbB2和14-3-3ζ的過表達(dá)改變了細(xì)胞進(jìn)程，通過促進(jìn)EMT降低細(xì)胞-細(xì)胞粘附，增加了正常乳腺上皮細(xì)胞的侵襲性質(zhì)[28]。

3 14-3-3蛋白在OSCC中的表達(dá)與作用

口腔癌絕大多數(shù)為鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)生于舌、頰、口底、唇、牙齦等，OSCC的發(fā)生通常經(jīng)歷由正常上皮→上皮單純性增生→上皮異常增生→癌→轉(zhuǎn)移癌的過程?？谇话┌l(fā)病率高，且浸潤和轉(zhuǎn)移出現(xiàn)較早，很多患者就診時(shí)已成為晚期。研究口腔癌轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)信號(hào)通路的作用和調(diào)節(jié)因子的表達(dá)對(duì)其診斷和治療具有重要的臨床意義。

Ralhan等[29]使用iTRAQ標(biāo)記技術(shù)結(jié)合多維LC-MS/MS分析，將頭頸部鱗狀細(xì)胞癌蛋白質(zhì)表達(dá)譜與非癌性頭頸組織(對(duì)照)進(jìn)行比較，顯示14-3-3ζ在惡變前的口腔損傷及口腔鱗狀細(xì)胞癌中較正常口腔上皮組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)。另有研究顯示，在非轉(zhuǎn)移性(SCC4及HSC2)和轉(zhuǎn)移性(Tu167及MDA1986)口腔癌細(xì)胞系中，無論在mRNA還是蛋白水平，14-3-3ζ在轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系中呈現(xiàn)較高表達(dá)[30]。另外，已經(jīng)確定了287個(gè)14-3-3ζ的結(jié)合配偶體，表明14-3-3ζ參與調(diào)節(jié)口腔癌細(xì)胞周期、增殖、凋亡、細(xì)胞運(yùn)輸和內(nèi)吞作用的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，并且在口腔癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。14-3-3σ由于其在調(diào)節(jié)p53和在DNA損傷后介導(dǎo)G2/M檢查點(diǎn)中的積極作用，因此被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，在許多上皮來源的腫瘤中觀察到14-3-3σ的下調(diào)。此外，在OSCC中發(fā)現(xiàn)14-3-3σ的表達(dá)具有角化作用傾向，但沒有與角化作用特異性相關(guān)[31]。

Jin等[32]在研究中發(fā)現(xiàn)舌癌細(xì)胞中14-3-3ζ表達(dá)增加，14-3-3ζ的過表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，同時(shí)通過調(diào)節(jié)FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子抑制細(xì)胞凋亡，與腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)預(yù)后不良有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，14-3-3ζ與NF-κB、β-catenin和Bcl-2結(jié)合，進(jìn)而參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致口腔癌細(xì)胞增殖[33]。14-3-3ζ在OSCC癌組織中過表達(dá)，其敲低導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的表達(dá)升高，Stat3與14-3-3ζ直接相互作用，其破壞減輕了腫瘤炎癥中14-3-3ζ引起的抑制作用，表明14-3-3ζ可通過OSCC中的Stat3信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和免疫應(yīng)答[34]。Chauhan等[35]對(duì)口腔癌前病變及OSCC進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析也顯示14-3-3ζ的顯著過表達(dá)，將其作為生物標(biāo)志物，構(gòu)成了OSCC患者的預(yù)后分子標(biāo)志，并開發(fā)出風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)建立OSCC患者的個(gè)性化治療具有良好的臨床適用性。在OSCC中hnRNPD相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)的研究中，證實(shí)了hnRNPD與14-3-3ζ，hnRNPK和S100A9蛋白質(zhì)相互作用，參與多個(gè)細(xì)胞過程：DNA修復(fù)、復(fù)制、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞增殖、RNA剪接和穩(wěn)定性，hnRNPD表現(xiàn)出與OSCC臨床標(biāo)本中的14-3-3ζ表達(dá)顯著相關(guān)[36]。

14-3-3蛋白是細(xì)胞內(nèi)重要的抗凋亡蛋白。細(xì)胞的凋亡過程中起關(guān)鍵作用的是凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)。其中，14-3-3蛋白家族各成員均能與ASK1結(jié)合并控制其功能，且以14-3-3ζ最為常見。研究[37]發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白對(duì)ASK1控制的主要形式是14-3-3蛋白與ASK1共同表達(dá)，以抵消ASK1的促凋亡作用。另外，14-3-3蛋白還能結(jié)合磷酸化的促凋亡蛋白Bad，使其錨定在細(xì)胞漿內(nèi)，不能與蛋白分子Bcl-2結(jié)合，進(jìn)一步抑制凋亡活化因子細(xì)胞色素C(CytC)的釋放，最終抑制細(xì)胞的凋亡[37]。另有研究[38]通過組織微陣列免疫組化評(píng)估了214例頭頸鱗狀細(xì)胞癌病例中的ING4表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HNSCC中ING4的細(xì)胞質(zhì)表達(dá)顯著增加，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和14-3-3η表達(dá)顯著相關(guān)，結(jié)果表明細(xì)胞質(zhì)ING4的增加可能是由于14-3-3η結(jié)合所致，也可能參與了惡性進(jìn)展。

通過以上實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，表明14-3-3ζ和σ亞型在OSCC組織中都呈陽性表達(dá)，它們與OSCC的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)。所以，研究14-3-3蛋白在口腔鱗癌發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中的關(guān)系，可以運(yùn)用到腫瘤治療中。

4 14-3-3蛋白與OSCC的靶向治療

目前口腔癌的綜合序列治療取得了較大的進(jìn)展，提高生存率及生存質(zhì)量仍是當(dāng)今研究熱點(diǎn)。14-3-3蛋白參與致癌和抑癌基因的調(diào)控在探索新分子靶標(biāo)與多靶向療法的研發(fā)，具有潛力，有些研究已視14-3-3蛋白為研發(fā)新型抗癌藥物的靶標(biāo)[39]。有研究證明了GSK3β/β-catenin信號(hào)通路在調(diào)控14-3-3σ對(duì)舌癌細(xì)胞化療敏感性方面具有重要作用，作為一種負(fù)反饋機(jī)制，β-catenin/ZEB1增強(qiáng)了14-3-3σ啟動(dòng)子的甲基化水平，從而下調(diào)舌癌細(xì)胞中14-3-3σ的表達(dá)，表明采用下調(diào)14-3-3σ的新策略可以增強(qiáng)化學(xué)治療舌癌的臨床療效[40]。在以14-3-3ζ為靶標(biāo)的被siRNA轉(zhuǎn)染的頭頸癌細(xì)胞中顯示出G2-M停滯，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，下調(diào)14-3-3ζ可使頭頸癌細(xì)胞對(duì)化療藥敏感[41]。

對(duì)于有效的口腔癌治療，可著手干擾14-3-3蛋白與靶蛋白的相互作用，合成天然抑制劑，例如通過與幾種參與細(xì)胞凋亡的蛋白(Bad、FKHRL1和ASK1)結(jié)合而成為調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng)物，文獻(xiàn)報(bào)道guggulsterone(GS，一種法尼醇X受體拮抗劑)靶向14-3-3ζ相關(guān)細(xì)胞通路，減少頭頸癌中的細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[42]。有研究[43]發(fā)現(xiàn)巰氧吡啶鋅(PYZ)是抑制OSCC細(xì)胞體外增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的最有效的細(xì)胞毒劑，用PYZ治療可降低劑量依賴性的口腔癌細(xì)胞集落形成、遷移和侵襲能力，還可以降低14-3-3ζ、14-3-3σ、細(xì)胞周期蛋白D1、c-Myc和丙酮酸激酶M2(PKM2)的表達(dá)，抑制AKT/mTOR和Wnt/β-catenin誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗增殖作用的信號(hào)通路，用PYZ治療時(shí)14-3-3亞型(ζ和σ)同時(shí)丟失，促凋亡蛋白(Bad和Bax)表達(dá)增加，誘導(dǎo)凋亡。

疾病復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可以幫助識(shí)別癌癥的發(fā)展階段。14-3-3蛋白靶標(biāo)藥物的發(fā)現(xiàn)不僅會(huì)對(duì)涉及14-3-3蛋白的疾病產(chǎn)生治療性干預(yù)，還將擴(kuò)展我們對(duì)其生物學(xué)功能的理解。

5 小 結(jié)

改進(jìn)癌癥檢測(cè)和治療策略的關(guān)鍵是鑒定相關(guān)分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，14-3-3蛋白家族與多種細(xì)胞途徑的數(shù)百種蛋白質(zhì)相互作用并調(diào)節(jié)，不僅起到維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用，而且失調(diào)時(shí)，會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展。14-3-3蛋白可以調(diào)節(jié)許多重要的蛋白質(zhì)，很可能在許多正常的細(xì)胞功能中起重要作用。因此，14-3-3蛋白功能的全局抑制可能在正常細(xì)胞中具有未知的后果。理想的假設(shè)，靶向14-3-3蛋白的分子是同種特異性的，破壞它們的二聚化或與特定靶標(biāo)的結(jié)合，或者不是靶向14-3-3蛋白，而是可以針對(duì)受14-3-3蛋白調(diào)節(jié)的靶標(biāo)進(jìn)行治療，對(duì)疾病的診斷和治療具有潛力，也將成為我們今后的研究方向。