乳腺癌的免疫治療最新進(jìn)展

閆 聞 王 新

(佳木斯大學(xué) 黑龍江 154000)

全世界乳腺癌中三陰性乳腺癌(TNBC)約占20%，每年大約有20萬例。40歲以下的女性與50歲以上的女性相比，TNBC的可歸因風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。TNBC與陽性BRCA基因突變狀態(tài)、種族、絕經(jīng)前狀態(tài)、肥胖以及與母親相關(guān)的遺傳因素有關(guān)。

常規(guī)內(nèi)分泌治療和分子靶向治療對(duì)TNBC患者的治療效果并不十分理想。近幾十年來，免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展越來越快，免疫療法，即生物治療，是一種提高人體抵抗癌癥的治療方法，作用機(jī)制為：阻止或減緩癌細(xì)胞的生長，阻止癌細(xì)胞向身體其他部位擴(kuò)散，幫助免疫系統(tǒng)更好地清除癌細(xì)胞。本文對(duì)TNBC免疫治療方法的發(fā)展和應(yīng)用進(jìn)行闡述。

一、乳腺癌的主動(dòng)免疫治療

(一)免疫檢查點(diǎn)阻斷

腫瘤細(xì)胞在生長中過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子和相關(guān)配體，用來抵抗人體的免疫反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視和免疫殺傷。因此，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑就可以打破腫瘤免疫抑制，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。PD-1及其配體PD-L1的抑制劑，以及CTLA-4是目前使用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

1.CTLA-4抑制劑

CTLA-4抗體增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的排斥反應(yīng)，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，是通過阻斷TME中的FOXP3+TREG細(xì)胞和AKT磷酸化途徑。新的免疫刺激藥物，如CTLA-4抑制劑，可能在治療腫瘤壞死因子A表達(dá)的患者時(shí)，能夠達(dá)到更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

2.PD-L1/PD-1抑制劑

PD-1由免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)，PD-L2和PD-L1是PD-1的兩個(gè)配體。TNBC細(xì)胞也存在PD-1/PD-L1的相互作用。王石堅(jiān)等構(gòu)建和鑒定高表達(dá)PD-L1和EGFR的人源性三陰性乳腺癌動(dòng)物模型，為高表達(dá)PD-L1和EGFR的三陰性乳腺癌尋找新治療方法提供動(dòng)物模型[1]。因此，使用藥物結(jié)合的抗體靶向糖基化PD-L1已經(jīng)確定了新的潛在治療策略。

3.CD47檢查點(diǎn)阻斷

CD47是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白，在乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)。CD47能有效地增強(qiáng)SNA1和ZEB1(均屬于內(nèi)分泌誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子)的吞噬功能。所有這些結(jié)果都提供了一個(gè)新的基于PD1/PD-L1和CD47阻斷的臨床前聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)高度侵襲性、間充質(zhì)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用EMT抑制劑。

4.結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向治療

聯(lián)合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-L1/PD-1和CTLA-4)以及檢查點(diǎn)抑制劑加上靶向治療，可提高免疫治療減少原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的療效，從而提高了腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

(二)疫苗

1.DR5基因疫苗

許多實(shí)體癌組織中可以高水平表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體2(DR5)，DNA疫苗誘導(dǎo)DR5特異性IFNT細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)都支持DR5作為TNBC和其他DR5陽性腫瘤的可行的免疫治療靶點(diǎn)。

2.聯(lián)合免疫接種

IGF-1R/HER-1抗體的組合能夠提高TNBC細(xì)胞系的抗癌效果。多種惡性腫瘤中表達(dá)高水平的IGF-1R，是聯(lián)合治療的關(guān)鍵組分。因此，聯(lián)合接種疫苗可能會(huì)提高HER-1靶向免疫治療，如西妥昔單抗對(duì)TNBCS的療效[2]。

3.DC為基礎(chǔ)的疫苗

樹突狀細(xì)胞(DC)是一種抗原提呈細(xì)胞(APC)，來源于骨髓，能誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。近年來，有關(guān)腫瘤疫苗的研究活動(dòng)，經(jīng)常用樹突狀細(xì)胞來誘導(dǎo)記憶細(xì)胞，用于治療TNBC的疫苗主要是兩基因修飾疫苗和全腫瘤細(xì)胞抗原負(fù)載疫苗。

4.多肽疫苗

不同患者的主動(dòng)免疫能力不同，臨床治療時(shí)選擇不同的多肽，多肽疫苗對(duì)多種復(fù)發(fā)或進(jìn)展性腫瘤有臨床療效。AE37在臨床試驗(yàn)中的結(jié)果顯示，可以防止乳腺癌的復(fù)發(fā)，是一種HER-2衍生的肽疫苗，具有肽特異性，可以誘導(dǎo)持續(xù)的免疫反應(yīng)。

(三)癌睪丸抗原

癌睪丸抗原在不同組織類型的惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，由于具有高度的免疫原性，可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，TNBC可能是一種“富含CTA”的癌癥。這表明以CTA為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗可能是TNBC患者的治療選擇，包括CTANY-ESO-1靶向免疫治療、CTASP17靶向免疫治療、針對(duì)MAGE-A/B的免疫療法。

(四)癌癥相關(guān)靶向免疫治療

1.MMP-14阻斷

腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移離不開基質(zhì)金屬蛋白酶14(MMP-14)，以MMP-14為靶點(diǎn)的免疫治療策略可能會(huì)抑制TNBC患者的免疫抑制、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。利用FAB3369阻斷MMP-14，抑制TNBC細(xì)胞的細(xì)胞外間質(zhì)降解和組織侵襲。

2.CSPG4蛋白

硫酸軟骨素蛋白聚醣4(CSPG4)是一種蛋白多糖，存在于細(xì)胞表面，是基于單克隆抗體(MAB)的免疫治療包括TNBC在內(nèi)的多種癌癥的靶標(biāo)。WANG等人進(jìn)行的臨床研究報(bào)告了44例TNBC中有32例(72.7%)表達(dá)CSPG4蛋白，其中包括12例轉(zhuǎn)移性TNBC患者的腫瘤細(xì)胞系和胸腔積液細(xì)胞。CSPG4特異性單克隆抗體在體外對(duì)TNBC細(xì)胞的生長、粘附和遷移有明顯的抑制作用。其他抗腫瘤作用包括增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂行為，降低腫瘤微環(huán)境中的血管密度，以及降低與腫瘤細(xì)胞的生存、增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)的重要信號(hào)通路的活化，發(fā)現(xiàn)TNBC組織中可表達(dá)CSPG4，可能是CSPG4特異性單克隆抗體的靶標(biāo)。雖然目前尚不清楚CSPG4蛋白在TNBC組織中優(yōu)先表達(dá)的分子機(jī)制，但令人鼓舞的是，結(jié)果顯示CSPG4蛋白具有診斷TNBC的生物標(biāo)志物和免疫治療靶點(diǎn)的潛在功能[3]。

3.Mage-3

Mage-3，由40%的TNBC患者表達(dá)，已被證實(shí)為ATUMOR疫苗。針對(duì)肺癌和黑色素瘤的magea-3相關(guān)腫瘤疫苗已進(jìn)入II期和III期臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了它的治療效果和使用安全性。因此，magea-3相關(guān)腫瘤疫苗可能是有效的免疫治療方法。

4.α-乳清蛋白抗原

α-乳清蛋白在懷孕后期和哺乳期存在于女性乳房的乳腺中，而不存在于老年女性中。然而，腫瘤患者的許多組織可表達(dá)α-乳清蛋白，并誘導(dǎo)抗癌免疫，在早期和晚期TNBC患者中檢測到-乳清蛋白的穩(wěn)定表達(dá)。根據(jù)之前的一項(xiàng)研究，健康的、無癌的成年女性可以超級(jí)容易對(duì)-乳白蛋白產(chǎn)生炎癥性t細(xì)胞反應(yīng)。母乳喂養(yǎng)史和哺乳史對(duì)α-乳清蛋白誘導(dǎo)性免疫和保護(hù)免疫力對(duì)乳腺癌的進(jìn)展沒有影響。關(guān)于TNBC的治療和一級(jí)免疫預(yù)防，α-乳清蛋白免疫接種可能是有效的。TNBC是乳腺癌中最嚴(yán)重的疾病，在與BRCA1基因突變有關(guān)的高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的婦女中占優(yōu)勢。因此，α-乳清蛋白可能成為另一種免疫治療靶點(diǎn)。

5.間皮素

間皮素為一種糖蛋白，存在于細(xì)胞表面，在大多數(shù)TNBC病例(67%)中過度表達(dá)，但在ER(+)或HER2-NEU(+)乳腺癌中極少(5%)過度表達(dá)。這表明對(duì)于患有TNBC的女性，可能有一系列的治療選擇?；蛐揎椀谋磉_(dá)嵌合抗體受體(CAR)的T細(xì)胞，對(duì)表達(dá)原代乳腺癌細(xì)胞的間皮細(xì)胞具有較高的抗癌細(xì)胞毒性(31.7%VS8.7%，P＜0.001)，表明間皮細(xì)胞可能是一種新的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

二、乳腺癌的被動(dòng)免疫治療

(一)CAR-T治療

轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞療法利用基因工程技術(shù)改造T細(xì)胞，通過一種針對(duì)腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。HAN等人使用轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞(CAR)方法來表達(dá)人類TNBCS上的NKG2DLS。慢病毒載體用于表達(dá)人NKG2D胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞受體CD3ZETA單獨(dú)或與CD27或4-1BB(CD137)共刺激結(jié)構(gòu)域融合。他們證明CD27或4-1BB共同刺激，自我豐富NKG2D重定向T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性對(duì)TNBC腫瘤，因此代表了一個(gè)有希望的免疫治療方法TNBC治療。

(二)CIK治療

細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(CIK)是一種異質(zhì)細(xì)胞類型，具有多種表型，可以殺死腫瘤細(xì)胞。它具有很強(qiáng)的增殖能力，細(xì)胞毒性作用和特異性免疫特性。PAN等人對(duì)90例傳統(tǒng)方法治療的TNBC患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，經(jīng)過CIK治療后45例TNBC患者的總生存率和無病生存率顯著提高。因此，CIK輔助化療可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的生命。

三、溶瘤免疫療法

溶瘤病毒，具有選擇性感染細(xì)胞的特性，是對(duì)健康組織毒性最小的癌細(xì)胞溶瘤。溶瘤病毒的治療作用為誘導(dǎo)局部免疫反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞溶解和增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫。T-VEC是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的活病毒藥物。T-VEC優(yōu)先感染腫瘤細(xì)胞并將其溶解，在某些情況下，誘導(dǎo)對(duì)腫瘤的全身免疫。對(duì)于TNBC來說，嵌合型CF189是一種溶瘤病毒。CHOI等報(bào)道了CF189對(duì)4種非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系的體外細(xì)胞毒性，并且在103PFU的劑量下有體內(nèi)抗腫瘤作用。這些證據(jù)對(duì)這些極其有效的抗腫瘤壞死因子的臨床研究是鼓舞人心的。溶瘤細(xì)胞病毒的免疫刺激特性表明，它可能是一種新的治療腫瘤細(xì)胞病人的方法。

四、結(jié)論

目前，乳腺癌是一種惡性腫瘤，在女性群體中發(fā)病率很高，對(duì)健康有著毀滅性的影響。由于腫瘤壞死因子(TNBC)的特殊表型，內(nèi)分泌治療無效，而且缺乏靶向作用，藥物治療效果差。鑒于傳統(tǒng)治療方法的局限性，免疫療法以其高特異性和記憶性，對(duì)改善TNBC患者的生存率和預(yù)后情況具有潛在作用，成為治療TNBC的新思路。現(xiàn)階段，腫瘤免疫治療的應(yīng)用不多，關(guān)于腫瘤免疫治療的研究報(bào)道也很少，處于基礎(chǔ)研究階段的免疫療法還存在很多問題。然而，我們相信，在基礎(chǔ)研究、科學(xué)技術(shù)改革、從腫瘤中分離出高度特異性抗原的發(fā)現(xiàn)和篩選以及聯(lián)合免疫療法的基礎(chǔ)上，免疫療法將成為TNBC治療的里程碑。這也將是一個(gè)“個(gè)性化醫(yī)療”和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的時(shí)代。