尼洛替尼治療伊馬替尼療效欠佳的慢性髓性白血病慢性期患者的回顧性臨床分析

張曉瀚 杜 新 王 寧 范憬超

1 深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳 518035)

2 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(深圳 518106)

慢性髓細(xì)胞白血病(CML)是以異常造血細(xì)胞克隆擴(kuò)增為特征的骨髓增殖性疾病，甲磺酸伊馬替尼為CML的治療帶來(lái)了革命性的進(jìn)展，但因患者不規(guī)律服藥及疾病進(jìn)展，約三分之一的患者治療后出現(xiàn)療效不佳或治療失敗。ELN NCCN指南(2016年版)對(duì)于一線TKI治療CML療效評(píng)價(jià)為警告的患者，建議：①更換其他TKI(伊馬替尼者更換第二代TKI，尼羅替尼治療者更換達(dá)沙替尼)；②繼續(xù)原方案；③臨床試驗(yàn)；④一線伊馬替尼者考慮提高劑量。二代 TKI尼洛替尼是一種新型高親和力的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)構(gòu)與伊馬替尼相似，在體外，對(duì)野生型BCR-ABL1表達(dá)細(xì)胞株的作用是伊馬替尼的10～50倍[1]。尼羅替尼靶點(diǎn)高親和力是其治療伊馬替尼耐藥且BCR-ABL1突變患者有效的原因?；贓LN NCCN指南治療建議，我們回顧性分析了一線伊馬替尼療效欠佳的CML-CP患者繼續(xù)伊馬替尼原方案或轉(zhuǎn)換為尼洛替尼治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

ELN NCCN指南(2016年版)一線TKI治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的警告定義為：3個(gè)月時(shí)未達(dá)到PCyR(Ph+細(xì)胞35%～95%)或BCR-ABL1IS>10%，6個(gè)月時(shí)達(dá)到PCyR但未達(dá)到CCyR(Ph+細(xì)胞1%～35%)或BCR-ABL1IS1%～10%，12個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>0.1%且≤1%。本研究伊馬替尼療效欠佳納入標(biāo)準(zhǔn)：①ELN NCCN指南(2016年版)一線TKI治療反應(yīng)為警告；②年齡≥18歲初發(fā)CML-CP患者；③接受原研伊馬替尼或者國(guó)產(chǎn)仿制藥治療，用藥前無(wú)肝腎功能、心功能等異常；④所有入選病例首診時(shí)有 Sokal 評(píng)分，通過(guò)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、骨髓象、Ph染色體及BCR-ABL1融合基因等檢查，診斷符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。資料來(lái)源于我院及深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的45例CML-CP患者，男33例，女12例，中位年齡42(18～66)歲。分為伊馬替尼組22例及尼洛替尼轉(zhuǎn)換組23例。伊馬替尼組中位年齡為41(18～62)歲，中位病程63.9(26～142)月，伊馬替尼中位使用時(shí)間40.8(5～95)月，曾接受羥基脲治療12例(54.5%)，干擾素治療3例(13.6%)和高三尖杉酰堿化療3例(13.6%)。尼羅替尼組根據(jù)轉(zhuǎn)換尼洛替尼時(shí)間不同，分為12個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼組(早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組)7例，12個(gè)月后轉(zhuǎn)換為尼洛替尼組(晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組)16例。早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組的中位年齡為44(36～53)歲，中位病程31.3(13～41)個(gè)月，伊馬替尼中位使用時(shí)間13.9(6～27)月，尼洛替尼中位使用時(shí)間13.9(6～27)月，4例(57.1%)患者曾接受羥基脲治療。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中位年齡為41(24～66)歲，中位病程72.2(24～124)月，伊馬替尼中位使用時(shí)間40.5(18～87)月，尼洛替尼中位使用時(shí)間18.4(4～62)月，其中既往接受羥基脲治療6例(37.5%)、干擾素治療2例(12.5%)和高三尖杉酰堿化療2例(12.5%)。三組患者的Sokal評(píng)分依次為 0.994(0.73～1.23)、0.848(0.43～1.87)、0.885(0.19～1.87)。三組患者年齡方面無(wú)差異(P>0.05)；對(duì)病程與伊馬替尼使用時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組之間有差異(P<0.05)，晚期轉(zhuǎn)換組與伊馬替尼組沒(méi)有差異(P>0.05)；尼洛替尼使用時(shí)間上早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組無(wú)差異(P>0.05)。患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組、晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組及伊馬替尼組患者病例資料

1.2 治療方法

23例尼洛替尼組患者接受尼洛替尼的劑量均為400 mg q12 h，服用前2小時(shí)或服藥后1小時(shí)暫停進(jìn)食。所有患者需在治療過(guò)程中定期復(fù)查血常規(guī)，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)及BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本情況(FISH及RQ-PCR法)，BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值(BCR-ABL1IS)表示，同時(shí)規(guī)律監(jiān)測(cè)肝腎功能、心電圖，隨時(shí)記錄相關(guān)不良反應(yīng)，包括血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)及非血液學(xué)不良反應(yīng)。22例伊馬替尼組患者接受伊馬替尼原方案治療，劑量均為400 mg qd。所有患者定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及方法同尼洛替尼組患者一致。

1.3 療效評(píng)估

根據(jù)2015年NCCN臨床實(shí)踐指南所定義標(biāo)準(zhǔn)：完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR),完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR),主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR),微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MinorCyR),完全分子學(xué)反應(yīng)(CMR),主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)。

預(yù)后評(píng)估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188[(血小板計(jì)數(shù)/700)2-0.563]+0.0887(原始細(xì)胞-2.1) 其中血小板計(jì)數(shù)是以×109/L為單位，年齡以歲作為單位，脾臟大小是肋緣下cm值。該積分<0.8為低危，>1.2為高危，0.8～1.2為中危[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法為單因素ANOVA、卡方檢驗(yàn)及Kruskal-wallis H檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 尼洛替尼早期與晚期轉(zhuǎn)換組的療效評(píng)價(jià)

3個(gè)月時(shí)治療反應(yīng)：早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中，7例患者中全部獲得CHR(100%)，5 例(71.4%)獲得PCyR，4例(57.1%)獲得 CCyR，2例(28.6%)獲得MMR。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中有15 例(93.8%)獲得CHR,12例(75%)獲得PCyR，9 例(56.3%)獲得CCyR，2例(12.5%)獲得MMR。轉(zhuǎn)換尼羅替尼治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<10%的患者，早期轉(zhuǎn)換組有5例(71.4%)，晚期轉(zhuǎn)換組有6例(37.5%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間CHR、PCyR、CCyR 及 MMR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮因兩組間早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組例數(shù)較少，且觀察時(shí)間較短，見(jiàn)表2。

表2 尼羅替尼早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組治療后達(dá)到的臨床療效 [n(%)]

2.2 尼洛替尼組與伊馬替尼組的療效評(píng)價(jià)

6個(gè)月時(shí)治療反應(yīng)：尼羅替尼組中有22例(95.7%)患者獲得CHR，17例(73.9%)獲得PCyR，13例(56.5%)獲得CCyR，9例(39.1%)患者獲得MMR。伊馬替尼組中有16例(72.7%)患者獲得CHR，9例(40.9%)獲得PCyR，8例(36.4%)獲得CCyR，2例(9.1%)患者獲得MMR，與尼洛替尼組相比，兩組間的CCyR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.180)，CHR、PCyR、MMR尼洛替尼組優(yōu)于伊馬替尼組(P值分別為0.036、0.027、0.020)，見(jiàn)表3。

表3 尼洛替尼組與伊馬替尼組治療后達(dá)到的臨床療效 n(%)

2.3 疾病進(jìn)展與生存

中位觀察6(3～12)個(gè)月，早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中，有1例患者出現(xiàn)Y253H突變，尼洛替尼治療后療效良好，6個(gè)月已達(dá)到CCyR。2例患者出現(xiàn)M244V突變，尼洛替尼治療失敗。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中最佳治療反應(yīng)有9人，治療失敗/警告7人，其中2例患者在伊馬替尼治療中分別檢測(cè)出E450A及F359V，尼洛替尼治療均失敗。伊馬替尼組中治療失敗/警告20人，其中1人進(jìn)展至加速期，5人進(jìn)展至急變期，其中2例進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)均可，急變期中1例死亡，死因?yàn)槭а孕菘恕?/p>

2.4 Sokal 評(píng)分預(yù)后分析

將患者按照是否達(dá)到 CCyR 進(jìn)行分組后，可發(fā)現(xiàn)獲得 CCyR 組患者 Sokal 評(píng)分，均值為 0.761 1(0.19～1.58)；而未獲得 CCyR 組的患者 Sokal 評(píng)分均值為 1.022 2(0.50～1.87)，兩組間有差異(P=0.032)。

2.5 TKI 不良反應(yīng)分析

在用藥期間，觀察 CML 患者服用伊馬替尼、尼洛替尼的不良反應(yīng)。伊馬替尼常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)為：皮疹、水腫、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細(xì)胞減少，多為 Ⅰ、Ⅱ級(jí)。只有 1 例患者出現(xiàn)肝功能明顯升高等不良反應(yīng)，考慮伊馬替尼不耐受，換用尼洛替尼治療。尼洛替尼治療患者中，不良反應(yīng)出現(xiàn)較伊馬替尼少，常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)痛、肝功能異常。

3 討 論

在慢性髓細(xì)胞白血病的治療方案中，由于酪氨酸激酶抑制劑可有效抑制疾病進(jìn)展，伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼等已成為慢性髓細(xì)胞白血病有效的治療藥物。伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，在 IRIS 等多中心大樣本的臨床試驗(yàn)中，慢性期患者治療8年后的總生存率(OS)為 85%，但其中有 45%的患者因不耐受、耐藥及疾病進(jìn)展而未能繼續(xù)治療。該試驗(yàn)從另一方面說(shuō)明在12月內(nèi)達(dá)到CCR和18個(gè)月內(nèi)達(dá)到 MMR 的患者預(yù)后較未能達(dá)到者良好[3]。根據(jù)IRIS 等臨床試驗(yàn)總結(jié)，ELN 和NCCN均認(rèn)為酪氨酸激酶抑制劑治療后18個(gè)月內(nèi)是否能夠達(dá)到MMR為治療的關(guān)鍵。因此 ELN 將治療反應(yīng)分為最佳療效、警告和治療失敗，而對(duì)于治療次佳的患者，即未獲得最佳療效的患者，仍考慮其可能就伊馬替尼治療獲得受益。對(duì)于這些患者，可選擇繼續(xù)原劑量的伊馬替尼、大劑量的伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼洛替尼等不同方案治療[1]。而在NCCN指南中，指出標(biāo)準(zhǔn)劑量下伊馬替尼治療后未達(dá)到最佳療效的患者需考慮加大藥物劑量或改用達(dá)沙替尼、尼洛替尼等二代TKI[4]。因此，ELN與NCCN指南就治療失敗的患者均推薦改變治療方案，目前仍不明確的是治療欠佳的患者，對(duì)于在何時(shí)進(jìn)行治療方案的改變是目前研究的關(guān)鍵。因此，我們就療效欠佳的患者根據(jù)其不同的治療方案，分為伊馬替尼組與尼洛替尼組，評(píng)價(jià)患者的療效后得出：尼洛替尼組的患者相比原方案繼續(xù)使用伊馬替尼，它能使得更多的患者達(dá)到MMR，獲得更深的分子學(xué)緩解。這與RE-NICE、Garcia-Gutierrez 2011等研究結(jié)果一致，該研究表明：對(duì)于伊馬替尼治療療效欠佳的患者，采用尼洛替尼治療后，與加大劑量的伊馬替尼相比，可獲得更多的CHR 率、CCyR 率和MMR率[5]。Quintás等人通過(guò)總結(jié)多個(gè)伊馬替尼的臨床試驗(yàn)得出：對(duì)伊馬替尼治療欠佳的CML患者，早期更換治療方案可獲得更佳的預(yù)后[6]。

另一方面，有獨(dú)立研究顯示根據(jù)ELN標(biāo)準(zhǔn)在6個(gè)月或12個(gè)月達(dá)到理想療效的患者比18個(gè)月達(dá)到的患者擁有顯著提高的5年OS、PFS和CCyR[7]。之后，在一項(xiàng)有210例患者的慢性CML的TIDEL臨床試驗(yàn)提出，12 個(gè)月內(nèi)任一階段未能達(dá)到 ELN 規(guī)定的最佳療效的患者，采用加大治療劑量或改用尼洛替尼治療后，12個(gè)月后MMR達(dá)64%，24個(gè)月后增加至73%，而3年的OS和TFS分別為96%和95%[8]。因?yàn)槟崧逄婺犭m然已加入一線治療方案，但其較伊馬替尼的費(fèi)用高，而TIDEL 的臨床試驗(yàn)證實(shí)了早期將伊馬替尼療效欠佳的患者轉(zhuǎn)換為尼洛替尼等二代 TKI 治療后的療效，與使用尼洛替尼、達(dá)沙替尼等二代 TKI 作為一線治療的臨床試驗(yàn)有相當(dāng)?shù)目杀刃訹9- 10]。因此我們就伊馬替尼療效欠佳的患者進(jìn)行分組，評(píng)價(jià)早期轉(zhuǎn)換尼洛替尼、晚期轉(zhuǎn)換尼洛替尼和繼續(xù)原方案治療的患者療效間的差異，其中早期轉(zhuǎn)換尼洛替尼組的定義為：在12個(gè)月內(nèi)未達(dá)到最佳療效的伊馬替尼治療患者即換用尼洛替尼治療，而晚期轉(zhuǎn)換組是12月后換用尼洛替尼治療的患者。因尼洛替尼使用時(shí)間較短，未能觀察到明顯的OS與PFS之間的差異。因此以治療方案更換后3個(gè)月時(shí)的BCR-ABL1IS<10%作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)后，早期轉(zhuǎn)換組達(dá)到該目標(biāo)的比例明顯高于晚期轉(zhuǎn)換組，可能由于樣本量小，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，達(dá)到CCyR的慢性期患者進(jìn)行Sokal 評(píng)分，與未達(dá)到 CCyR 的患者相比，有差異，證明 Sokal 評(píng)分可用于患者預(yù)后的評(píng)估，對(duì)于Sokal 評(píng)分大于0.8 的中高?；颊呖煽紤]二代TKI治療，以達(dá)到更快、更深的分子學(xué)緩解。

綜上所述，通過(guò)對(duì)三組患者的臨床觀察和統(tǒng)計(jì)，對(duì)伊馬替尼療效欠佳的患者、或是 Sokal 評(píng)分為中高危的患者，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼對(duì)比繼續(xù)使用伊馬替尼的治療方案，可使得患者更多達(dá)到主要分子學(xué)緩解。同時(shí)，若早期進(jìn)行尼洛替尼的轉(zhuǎn)換，相對(duì)晚期轉(zhuǎn)換的患者而言，可能對(duì)其預(yù)后有積極作用。