細胞因子在妊娠期亞臨床甲減患者不良妊娠結(jié)局中的作用

杜碧君 王晨虹

1 廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院(廣州 510260)

2 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院(深圳 518110)

甲狀腺疾病是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，由于甲狀腺功能異常，導致甲狀腺素分泌紊亂，造成機體的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身機體新陳代謝異常為臨床表現(xiàn)。在妊娠期間，由于孕婦的生理變化、體內(nèi)激素水平變化和碘代謝改變都會導致其甲狀腺處于應(yīng)激狀態(tài)，妊娠期甲狀腺功能紊亂可干擾正常妊娠過程，引發(fā)妊娠期不良事件，并影響孕婦生命安全、胎兒發(fā)育異常及子代出生后的正常發(fā)育等[1]。

2007年Ahalovich[2]在內(nèi)分泌學會的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺功能障礙的治療指南》中就指出：大量實驗均證實，亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦極其容易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良、出生低體質(zhì)量兒、胎兒智力低下等不良結(jié)局。2000年Ogasawara等[3]比較了188例正常孕婦和流產(chǎn)患者的血漿水平發(fā)現(xiàn)TGF-β1可能是維持妊娠所必需的，但也可能是反復(fù)流產(chǎn)的危險因素。2007年Torry等[4]對反復(fù)流產(chǎn)的患者研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β、滋養(yǎng)層血管內(nèi)皮生長因子的表達異常都會影響胎盤血管的變化，從而促使妊娠出現(xiàn)不良結(jié)局。2011年Su等[5]報告：未經(jīng)治療的臨床甲狀腺功能減退癥孕婦的胎兒死亡、流產(chǎn)、循環(huán)系統(tǒng)畸形和低體質(zhì)量兒的發(fā)生率顯著增加。2011年練濤等[6]提出亞臨床甲狀腺功能減退癥導致的HT缺乏會影響大鼠腦海馬發(fā)育期神經(jīng)元煙堿受體α4亞單位的表達導致胎兒大腦發(fā)育障礙。2015年Turhan[7]等報道了在早期妊娠中T淋巴細胞在亞臨床甲減中的變化及作用。

因此通過比較不同妊娠結(jié)局的亞臨床甲減孕婦的血清TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17差異，對探索亞臨床型甲狀腺功能減退癥發(fā)生的相關(guān)規(guī)律有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取66例因妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥而出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局于2018年1月—2018年12月在我院診治的孕婦，與同期正常妊娠的66例孕婦進行病例對照研究。66例孕婦中陰道出血12例、胎停育29例、自然流產(chǎn)17例，胎兒畸形8例。符合2012年我國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》關(guān)于妊娠期亞臨床甲減的診斷標準：血清促甲狀腺素(TSH)>妊娠期特異參考值的上限(97.5th),血清FT4在參考值范圍之內(nèi)(2.5th～97.5th)。 B超確認宮內(nèi)妊娠，并與停經(jīng)周數(shù)相符； 排除相關(guān)內(nèi)外科疾病。

1.2 觀察指標

所有孕婦在入組研究前均簽署知情同意書，接受倫理監(jiān)督，抽取晨起8時空腹外周血，檢測外周血清的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)。

1.3 檢測方法

采用貝克曼DX1800電化學免疫發(fā)光儀進行游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的檢測。

應(yīng)用美國貝克曼庫爾特公司的Cyto Flex流式細胞儀對三組孕婦外周血清的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17因子采用微量全血間接熒光染色法進行檢測，用Cell Quest軟件獲取10 000個細胞進行分析， 結(jié)果以百分數(shù)表示。

1.4 統(tǒng)計學方法

所得數(shù)據(jù)均用EXCEL 2010進行保存，應(yīng)用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)組內(nèi)比較用獨立樣本的t檢驗，采用因子分析進行影響因素分析，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

兩組孕婦的一般資料比較無差異(P>0.05)，具有可比性，結(jié)果見表1。

表1 · n=66

2.2 兩組外周血清指標均值比較

亞臨床甲減組的TPOAb、TgAb、TRAb陽性率高于正常妊娠組，同時TNF-α、Th17均高于正常妊娠組，而TGF-β、IL- 10均低于正常妊娠組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組外周血清指標比較(ng/L) n=66

2.3 因子分析

因子分析發(fā)現(xiàn)：在妊娠期亞臨床甲減不良妊娠結(jié)局的孕婦中，TPOAb、TgAb、TRAb、TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17七個相關(guān)因素可提取出3個主要影響因子，其中TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17在第1因子上具有較大的載荷，是第1因子的主要構(gòu)成成分，其特征值可達2.347；TPOAb、TgAb、TRAb在第2因子上具有較大載荷，是第2因子的主要構(gòu)成成分，其特征值為1.162；IL- 10、TgAb、TRAb在第3因子上具有較大載荷，是第3因子的主要構(gòu)成成分，其特征值為1.003，見表3、表4。

表3 因子分析

表4 成份矩陣a,b

3 討 論

Finken等[8]對妊娠早期母親甲狀腺狀況對5～6歲子女認知能力的影響發(fā)現(xiàn)，孕早期母體游離T4濃度越低，5～6歲子代反應(yīng)速度越慢，穩(wěn)定性越低。Maraka等[9]對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的系統(tǒng)回顧與Meta分析發(fā)現(xiàn)：患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的孕婦有更高的流產(chǎn)風險(RR=2.01,95%CI:1.66～2.44)、胎盤早剝風險(RR=2.14，95%CI：1.23～3.70)、胎膜早破風險(RR=1.43,95%CI：1.04～1.95)和新生兒死亡風險(RR=2.58，95%CI：1.41～4.73)。Ahmed等[10]對妊娠期有毒性物質(zhì)暴露接觸的孕婦研究發(fā)現(xiàn)，當暴露與含苯的有毒物質(zhì)的時候，胎兒的血清轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、瘦素(LEP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素- 1β(IL- 1β)濃度會升高，胎兒甲狀腺細胞功能受到損害。Silva等[11]對不同妊娠時期的大鼠進行觀察發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可減少子宮間質(zhì)和血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞浸潤的深度，減少IL- 10、腫瘤壞死因子等的表達從而影響妊娠結(jié)局。

當甲狀腺自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，甲狀腺組織分泌的抗炎因子與促炎因子不均衡的時候，甲狀腺的功能就會受到影響，尤其是當抗炎因子下降、促炎因子增多的時候，則常常表現(xiàn)為甲狀腺功能減退[12]。我們在觀察中也發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組的TPOAb、TgAb、TRAb陽性率以及TNF-α、Th17均值都顯著高于正常妊娠組，而TGF-β、IL- 10均值則顯著低于正常妊娠組?？梢姴煌焉锝Y(jié)局的亞臨床甲減孕婦與正常妊娠孕婦之間的免疫系統(tǒng)指標有著顯著的差異。通過因子分析發(fā)現(xiàn)：在妊娠期亞臨床甲減不良妊娠結(jié)局的孕婦中，TPOAb、TgAb、TRAb、TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17七個相關(guān)因素可提取出3個主要影響因子，其中TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17在第1因子上具有較大的載荷，是第1因子的主要構(gòu)成成分，其特征值可達2.347；TPOAb、TgAb、TRAb在第2因子上具有較大載荷，是第2因子的主要構(gòu)成成分；IL- 10、TgAb、TRAb在第3因子上具有較大載荷，是第3因子的主要構(gòu)成成分。

因此，我們認為妊娠期亞臨床甲減孕婦體內(nèi)的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17水平的改變可能比TPOAb、TgAb、TRAb的變化更早，當妊娠期亞臨床甲減孕婦體內(nèi)的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17水平發(fā)現(xiàn)變化時，對于影響其妊娠結(jié)局的意義更為重要，其特征值可超過2。這可能與TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17這些細胞因子直接作用于胎盤有關(guān)。它們的作用效應(yīng)細胞是毛細血管內(nèi)皮細胞，當毛細血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)炎癥趨化調(diào)控失去平衡時，毛細血管內(nèi)皮細胞功能就會受到破壞，TNF-α直接破壞了內(nèi)皮細胞的完整性，而TGF-β下降又進一步惡化毛細血管內(nèi)皮功能，干擾子宮間質(zhì)和血管滋養(yǎng)層細胞炎癥反應(yīng)的表達。因此，在滋養(yǎng)血管豐富的胎盤組織，這種平衡失調(diào)的情況就更為明顯，一旦出現(xiàn)血運不良，胎兒的營養(yǎng)血管受到破壞，胎兒發(fā)育受到干擾，最終導致不良妊娠結(jié)局。

由此可見，早期監(jiān)測外周血清TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17的水平，對于預(yù)測妊娠期亞臨床甲減的妊娠結(jié)局有一定的參考價值。