抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應用

黃 樺，張 峻

張峻，博士生導師，主任藥師，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥學科主任。研究方向:妊娠期用藥安全性。目前擔任中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會常務委員，中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會常務委員兼循證藥學學組副主任委員，中國藥師協(xié)會治療藥物監(jiān)測藥師分會副主任委員，中國藥理學會理事，云南省藥理學會副理事長，云南省醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會主任委員，云南省藥事管理及臨床藥學質(zhì)控中心主任，云南省藥學會副秘書長，云南省藥理學會臨床藥學專業(yè)委員會主任委員等。云南省臨床藥學研究中心學科帶頭人，云南省臨床藥學重點?？曝撠熑?，云南省醫(yī)學領(lǐng)軍人才，享受省政府特殊津貼。研究成果：以第一作者或通訊作者發(fā)表論文130余篇，其中SCI收錄6篇，北大版核心期刊上發(fā)表53篇，主編專業(yè)書籍10部，參編15部。承擔科研項目共 15項，其中國家項目5項，省部項目10項。獲中國醫(yī)院協(xié)會科技創(chuàng)新獎二等獎1項，云南省科技進步三等獎2項，云南省衛(wèi)生科技進步獎二等獎1項、三等獎3項。

靜脈血栓栓塞疾病(Venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolis，PE)。血液在深靜脈內(nèi)因非正常凝結(jié)而引起靜脈回流障礙性疾病為DVT，血栓脫落阻塞肺動脈及其分支可引起PE，兩者是同一種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。妊娠期女性發(fā)生VTE的風險約為同齡非妊娠婦女的4～5倍，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1-2]。我國已有的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，圍生期DVT發(fā)病率為0.052%，PE發(fā)病率為0.003%，DVT病死率為0.002%，低于同期國外水平[3]。但近年來，隨著VTE相關(guān)危險因素如高齡妊娠、肥胖等增多，導致我國妊娠相關(guān)VTE的發(fā)病率有增高趨勢。適時適宜地給予抗凝藥物對于VTE預防和治療的獲益是肯定的，但妊娠期抗凝藥物的選擇及使用需同時考慮母親和胎兒兩個個體，更應引起足夠重視。本文結(jié)合國外相關(guān)指南及研究進展，對妊娠期VTE的高危因素、抗凝藥物的使用進行闡述，以期更好地為臨床工作者提供參考。

1 VTE高危因素評估

妊娠期女性由于生理學和解剖學的系列改變，包括血液高凝狀態(tài)、靜脈淤滯增加、靜脈血流減少[4-5]、不斷增大的子宮壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈[6]、凝血因子水平的變化(主要表現(xiàn)為纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等生成增加，纖維蛋白溶解時間明顯延長，游離蛋白S生成減少等)，以及妊娠期活動減少[7-8]等因素，均使得妊娠期VTE的發(fā)生風險明顯增加。由于髂右動脈壓迫髂左靜脈，以及子宮的壓迫導致左下肢靜脈血流淤滯更加明顯，所以，DVT在妊娠期更易發(fā)生于左下肢且更接近髂靜脈和髂股靜脈[9]。隨著孕周的不斷增大，VTE的發(fā)生風險不斷增加，產(chǎn)褥期尤其是產(chǎn)后1周發(fā)生風險最高[10]。

血栓栓塞性疾病病史和血栓形成傾向(易栓癥)分別是妊娠期VTE發(fā)生的第1位和第2位高危因素[9,11]。既往有血栓栓塞性疾病病史者妊娠期VTE復發(fā)的風險增加3～4倍，并且妊娠期VTE患者中15%～25%是復發(fā)性VTE[12]。血栓形成傾向(易栓癥)，包括遺傳性易栓癥(抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、異常纖溶酶原血癥、凝血因子V Leiden突變、凝血因子水平升高等)和獲得性易栓癥(抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)均為妊娠期VTE發(fā)生風險增加的高危因素，并且妊娠期和產(chǎn)褥期的VTE 患者中，20%～50%患有易栓癥[13]。

除生理學改變以及上述兩大高危因素外，剖宮產(chǎn)術(shù)、高齡、肥胖、卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠、子癇前期等也均是妊娠期VTE的高危因素[14-15]。研究表明，妊娠期VTE 的危險程度隨體重的增加而升高;35歲以上孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的相對危險度增加約2倍[16]。而當今社會由于飲食結(jié)構(gòu)的改變、社會精神壓力增大、缺乏運動等原因，肥胖人數(shù)逐年增加;我國計劃生育政策調(diào)整，高齡孕產(chǎn)婦的比例也逐漸增大，因此，醫(yī)務工作者更應重視育齡期女性孕前和孕期的體重管理，鼓勵35歲之前生育，以降低妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生風險。

2015 年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(RCOG)發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生風險的診治指南》建議應對所有女性在孕前或早孕期VTE 發(fā)生風險進行詳細評估。對于因妊娠期合并癥住院、產(chǎn)程中及分娩后的孕產(chǎn)婦，應再次予以風險評估(表1)。根據(jù)指南推薦，若在產(chǎn)前階段評分≥4分，應考慮自早孕期起開始預防血栓;評分=3分者，應考慮自孕28周起預防血栓。在產(chǎn)后階段若評分≥2分，應考慮產(chǎn)后至少10 d內(nèi)預防血栓;若產(chǎn)褥期延長住院(≥3 d)或再入院應考慮預防血栓[17]。

表1 妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的危險因素評分[17]

注:*1.高危易栓癥:抗凝血酶缺乏;蛋白C或S缺乏;萊頓第V因子及凝血酶原G20210A雙雜合突變，或其中之一為純合突變。*2.低危易栓癥:萊頓第V因子或凝血酶原G20210A雜合突變。*3.對于存在已知低危易栓癥的婦女(一級親屬患VTE)來說，產(chǎn)后預防血栓形成應持續(xù)6周。*4.BMI≥30 kg/m2為1分，BMI≥40 kg/m2為2分。ART:輔助生殖技術(shù)(Assisted reproductive technology);IVF:體外受精(Invitrofertilization)

2 妊娠期抗凝藥物的使用

2.1 抗凝藥物的選擇 妊娠期用藥需要面對的是母親和胎兒兩個個體，抗凝藥物的選擇不僅僅需要考慮治療效果，還要考慮胎兒的安全性，以及分娩過程抗凝治療方案的調(diào)整(包括抗凝藥物的適時停用和適時恢復)，以防止不必要的出血及產(chǎn)褥期血栓發(fā)生。

常用的抗凝藥物包括華法林、普通肝素(Unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(Low-molecular-weight heparin，LMWH)。

華法林是維生素K拮抗劑，在妊娠期使用可透過胎盤，有潛在的致畸風險，尤其是妊娠早期(6～12 周)暴露時。研究表明，華法林相關(guān)的胚胎發(fā)育異常和不良妊娠胎兒結(jié)局主要表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育不全、先天性心臟缺陷、室管膜缺陷、腦室增寬、胼胝體發(fā)育不良或點狀骨骺、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及母胎出血等[18-19]。

UFH和LMWH均不透過胎盤，妊娠期可安全使用[20-21]。目前尚缺乏LMWH妊娠期使用的大樣本隨機對照研究，但在非妊娠人群中，LMWH與UFH相比，具有更低的不良反應發(fā)生率[22]。LMWH療效確切、使用方便，且出血風險、發(fā)生肝素誘導性血小板減少癥的風險以及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均明顯低于UFH[21]。因此，對于需要長期使用抗凝治療又要妊娠的女性，在備孕期、妊娠期和產(chǎn)褥期首選LMWH，但在妊娠期，由于血容量、腎小球濾過率增加等原因，導致LMWH 的半衰期(t1/2)縮短，血藥峰濃度(Tmax)降低，所以可能需要更多的給藥劑量和給藥頻次以保證有效的藥物濃度;對于有機械心臟瓣膜的女性，使用UFH或LMWH 抗凝治療時血栓形成的風險仍較高，故妊娠期權(quán)衡利弊后可考慮繼續(xù)使用華法林抗凝;因UFH的t1/2短于LMWH，且與魚精蛋白結(jié)合完全可逆，對于產(chǎn)褥期血栓形成風險極高且可能伴有出血風險升高者，則優(yōu)先選擇UFH[17,23-24]。

母乳喂養(yǎng)過程中應用UFH、LMWH和華法林均不會在乳汁中蓄積，不會引起乳兒的抗凝反應，故可在哺乳期安全使用[17]。

除常規(guī)抗凝藥物華法林、UFH、LMWH外，隨著新型口服抗凝藥在臨床的使用，其在妊娠期使用的安全性也備受關(guān)注。人胎盤體外循環(huán)灌注研究表明，口服凝血酶抑制劑(達比加群)和抗Ⅹa 抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)可透過胎盤，增加影響胎兒凝血功能的風險，且對胎兒和新生兒的安全性及其與胎兒致畸的關(guān)系尚不明確，故應避免在妊娠期使用[25-27]。上述藥物可通過乳汁分泌，故應同時避免在哺乳期使用[28-29]。使用上述新型口服抗凝藥的女性一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應立即改用LMWH 治療[23]。

LMWH作為妊娠期抗凝首選的藥物，使用前也應注意評估患者用藥的適宜性。2015年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(RCOG)發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生風險的診治指南》提出了LMWH 的使用禁忌證，包括:①已知的出凝血障礙(如血友病、血管性血友病或獲得性凝血病);②活動性產(chǎn)前或產(chǎn)后出血;③存在發(fā)生產(chǎn)前、產(chǎn)后大出血風險的孕婦(如前置胎盤);④血小板減少癥(血小板計數(shù)<75×109/L);⑤急性中風(出血或缺血性)的前4周;⑥嚴重腎臟疾病，腎小球濾過率低于30 ml/(min·1.73 m2);⑦嚴重肝臟疾病(凝血酶原時間超過正常范圍，或存在靜脈曲張);⑧血壓控制不佳(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>120 mmHg)[17]。

2.2 抗凝藥物治療方案的制定 制定UFH或LMWH 治療方案時，在參考基礎(chǔ)用藥方案的同時，還應根據(jù)活化部分凝血活酶時間(APTT)調(diào)整UFH的使用劑量，根據(jù)母體體重調(diào)整LMWH 的使用劑量(表2)[23]。

2.3 分娩時的抗凝治療 對于預防性使用LMWH抗凝治療者，建議至少在計劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)術(shù)前12 h 停藥;對于治療性使用LMWH者，建議在計劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)術(shù)前24 h停藥;如果分娩在即，接受抗凝治療者可將LMWH轉(zhuǎn)換為UFH。對于UFH皮下注射給藥劑量為7 500 U/次，給藥頻次≥2次/d者，建議在計劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)術(shù)前12 h停藥，并進行實驗室檢查，評估凝血狀態(tài);對于暫時停用抗凝治療者，建議使用機械預防措施(氣囊加壓裝置)[17,30]。

對于妊娠晚期必須使用華法林抗凝治療者，建議在計劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)術(shù)前5 d停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法:①血栓栓塞風險較低的患者，可不用橋接，停藥后術(shù)前國際標準化比值(International normalized ratio，INR)可恢復到接近正常范圍(INR<1.5);②中度血栓栓塞風險的患者，術(shù)前應用低劑量UFH 5 000 U皮下注射或預防劑量的LMWH皮下注射，術(shù)后再開始低劑量UFH或LMWH與華法林重疊;③具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時(術(shù)前2 d)，開始全劑量UFH或LMWH肝素治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應用UFH，至術(shù)前6 h停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24 h停用[31]。

表2 抗凝藥物給藥方案參考[23]

2.4 分娩后的抗凝治療 妊娠期接受預防性抗凝治療的患者，大多數(shù)產(chǎn)后需繼續(xù)抗凝治療;持續(xù)抗凝治療者，分娩后也應適時恢復抗凝治療。

Freedman等[31]對陰道分娩后和剖宮產(chǎn)術(shù)后不同時間啟用依諾肝素抗凝治療的安全性進行研究，結(jié)果表明，陰道分娩后5～24 h和剖宮產(chǎn)術(shù)后12～36 h啟用抗凝治療，產(chǎn)婦發(fā)生嚴重產(chǎn)后出血的風險差異無統(tǒng)計學意義。

2018年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)發(fā)布的《妊娠期血栓栓塞癥的臨床管理指南》建議，可在陰道分娩后4～6 h或剖宮產(chǎn)術(shù)后6～12 h 恢復抗凝治療;在椎管內(nèi)麻醉后24 h 和拔管后4 h 開始應用LMWH 進行分娩后治療性抗凝治療;如分娩后需盡早應用治療性抗凝治療，可考慮應用靜脈注射肝素。對于有機械心臟瓣膜的女性，分娩后24 h 恢復華法林抗凝治療，且應與靜脈注射UFH或LMWH重疊使用至INR達到2.0～3.0;對于沒有機械心臟瓣膜且抗凝治療≤6 周的患者，可繼續(xù)使用LMWH，因為華法林通常需要給藥1～2 周才能達到穩(wěn)定的血藥濃度;對于抗凝治療需要超過6 周的患者，需要將抗凝藥物過渡到華法林;如果不哺乳，可直接使用新型口服抗凝藥[23]。

剖宮產(chǎn)術(shù)是妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的高危因素之一，行剖宮產(chǎn)術(shù)的孕婦發(fā)生VTE 的風險約是陰道分娩者的4倍，但對于正常孕婦，這種風險仍很低(3/1 000)[15]，目前，國內(nèi)對剖宮產(chǎn)術(shù)后的產(chǎn)婦是否應常規(guī)使用預防性抗凝治療尚存在爭議。由于剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦傷口疼痛及麻醉藥物作用等原因，產(chǎn)婦短時間內(nèi)無法下床活動，或活動量較小，血液長時間處于高凝狀態(tài)，發(fā)生VTE的風險有所增加，尤其是對于合并高齡、肥胖、子癇前期、雙胎妊娠等VTE高危因素的產(chǎn)婦。

2015年RCOG的《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞性疾病診治指南》建議，為了進一步改善孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)結(jié)局，對于合并雙胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、肥胖、高齡等VTE高危因素的產(chǎn)婦，只要沒有LMWH 的使用禁忌，推薦術(shù)后10 d內(nèi)使用LMWH[17]。

2018年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)發(fā)布的《妊娠期血栓栓塞癥的臨床管理指南》建議所有孕婦在剖宮產(chǎn)術(shù)前應用充氣加壓裝置預防VTE 的發(fā)生，并建議剖宮產(chǎn)術(shù)后早期下地活動，且繼續(xù)應用充氣加壓裝置直至可正常活動;對于分娩時血栓高風險的女性，預防劑量LMWH 可與機械預防措施結(jié)合使用;對于產(chǎn)后血栓高風險的產(chǎn)婦，建議出院后繼續(xù)進行預防性抗凝治療(至少至產(chǎn)后6 周)[23]。

3 總結(jié)

妊娠相關(guān)VTE已成為影響母兒生命安全的重要危險因素之一，相應的預防和治療應引起醫(yī)務工作者的高度重視。對于需要啟用抗凝治療的孕產(chǎn)婦，在適宜的時機合理使用抗凝藥物對于減少VTE嚴重并發(fā)癥的發(fā)生、改善母嬰結(jié)局能夠起到極大的促進作用。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)及大量的臨床應用經(jīng)驗來制定適合我國妊娠相關(guān)VTE的預防和治療指南，導致臨床用藥困惑和爭議較多。本文借鑒了國外最新的相關(guān)指南以及研究進展，對抗凝藥物在妊娠期的使用進行了概述和總結(jié)，以期能夠為臨床治療提供參考。