子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕治療方法研究進(jìn)展

邢阿英 耿蒙慧 王大琳 胡艷秋

研究發(fā)現(xiàn)不孕癥與子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)之間有著密切的關(guān)系，據(jù)統(tǒng)計(jì),30%～50% 的EMs患者合并不孕，且不孕女性患EMs的幾率較正常女性高6～8倍[1-2]。近年來，EMs與不孕的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。關(guān)于EMs合并不孕的機(jī)制至今仍未明確，目前常認(rèn)為是解剖、免疫、內(nèi)分泌、種植著床及胚胎發(fā)育等多方面機(jī)制的疊加，可以影響卵泡成熟、卵泡質(zhì)量甚至排卵過程，可以改變盆腹腔的微環(huán)境、輸卵管的運(yùn)輸能力及子宮內(nèi)膜容受性，而各種免疫因子的作用更是繁復(fù)而多變[3]。 EMs合并不孕癥的治療方法也在逐步開展，且因人而異。

一、治療方法

1. 藥物治療

EMs是激素依賴性疾病，在內(nèi)源性激素的周期作用下進(jìn)展，也可通過激素作用來抑制其進(jìn)展。目前有許多研究致力于用藥物治療替代手術(shù)治療EMs，理想的藥物治療是治愈EMs，而不是簡單的抑制或姑息治療。

傳統(tǒng)治療藥物本質(zhì)上是激素，包括雌、孕激素避孕藥，孕激素和促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)類似物。目前研究表明激素治療能有效緩解EMs的臨床癥狀，如慢性盆腔痛，并能有效抑制其復(fù)發(fā)，但對(duì)于生育能力的改善暫無定論。近年來生物標(biāo)志物的發(fā)展對(duì)EMs的早期診斷和早期藥物治療有一定促進(jìn)作用?？紤]目前藥物治療可導(dǎo)致長時(shí)間閉經(jīng)和不排卵，治療期間會(huì)延誤患者自然受孕的時(shí)機(jī)，一般不用于合并不孕患者的治療[4]。

2.手術(shù)治療

手術(shù)治療的目的主要是減輕并控制疼痛，減少并去除病灶，恢復(fù)盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)，治療及改善相關(guān)生育障礙，減少及防止復(fù)發(fā)。在許多情況下EMs相關(guān)的盆腔疼痛可以進(jìn)行藥物治療；手術(shù)治療也是治療該疾病的必要療法。EMs的保守性手術(shù)可能有益于妊娠率的提高，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)中出血少，手術(shù)視野較清晰，術(shù)后恢復(fù)快，目前已成為EMs診斷的金標(biāo)準(zhǔn)及中重度EMs患者的首選治療方式。目前手術(shù)治療+術(shù)后藥物鞏固治療已經(jīng)成為EMs治療的首選方法。一些研究認(rèn)為手術(shù)后聯(lián)合藥物治療有助于改善EMs預(yù)后、降低復(fù)發(fā)率、提高妊娠率。

腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡治療：最新的EMs診治指南中并未提及EMs合并不孕癥患者常規(guī)行宮腔鏡檢查，對(duì)于腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡能否提高妊娠率尚無定論。有研究表明腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)是EMs合并不孕患者術(shù)后妊娠率的保護(hù)性因素，EMs患者更易發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EPs)，而EPs可以通過改變子宮內(nèi)環(huán)境來影響胚胎植入，宮腔鏡檢查可有效發(fā)現(xiàn)并治療子宮內(nèi)膜息肉，在提高生育率和增加妊娠率方面有一定作用[5-7]。提示EMs合并不孕患者有必要行腹腔鏡聯(lián)合宮腔鏡檢查和治療。

3. 醫(yī)學(xué)輔助生殖

通過誘導(dǎo)排卵、卵巢刺激、觸發(fā)排卵、輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)以及在宮腔、宮頸、陰道內(nèi)與丈夫/伴侶或捐獻(xiàn)者精子受精帶來的生殖。實(shí)驗(yàn)證明輔助生殖技術(shù)能有效改善EMs患者的妊娠結(jié)局[8]。

(1)促排卵治療：對(duì)于輕度EMS合并不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后及時(shí)促排卵治療能改善卵泡質(zhì)量及黃體功能并有效提高妊娠率、降低流產(chǎn)率。Pedro的研究均表明促排卵治療可以提高EMs患者術(shù)后的妊娠率[9]。丁穎等人的研究表明[10]EMs患者卵巢反應(yīng)性較低，術(shù)后1年內(nèi)COH后的周期妊娠率顯著高于期待妊娠者，促排卵時(shí)需要的促性腺激素明顯增多，但其獲卵率、受精率卻顯著降低。

(2)宮腔內(nèi)受精(intrauterine insemination，IUI)：IUI作為不孕癥治療方法之一，在EMs合并不孕的治療中也起到一定作用。2014年ESHRE指南明確指出：建議輕度EMs患者行促排卵IUI。促排卵IUI可增加優(yōu)勢卵泡的數(shù)量，使更多卵子進(jìn)入輸卵管，同時(shí)使多個(gè)卵泡不同步破裂，增加受精時(shí)間，改善子宮內(nèi)膜容受性及增強(qiáng)黃體功能，從而提高妊娠率[2]。有研究表明腹腔鏡聯(lián)合控制性超促排卵-宮腔內(nèi)受精(controlled ovarian hyperstimulation-intrauterine fertilization，COH-IUI)治療后患者的妊娠率大大提高。 I-II期COH-IUI的累積妊娠率明顯高于Ⅲ-Ⅳ期[11]。

(3)試管嬰兒-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)：中、重度EMs期待妊娠率較低，建議先手術(shù)治療，手術(shù)中應(yīng)用EMs生育指數(shù)(Endometriosis fertility index，EFI)評(píng)分評(píng)估患者生育力，手術(shù)后可行期待妊娠或促排卵、ART等方式助孕；不建議單純藥物治療及手術(shù)后藥物治療。重度EMs、高齡不孕患者及輸卵管不通者，首選IVF-ET。其他方法失敗者(包括自然妊娠、誘導(dǎo)排卵、人工授精、手術(shù)治療后)應(yīng)考慮IVF-ET[2]，妊娠率隨獲卵率的增加而增加[12]。國際上較為一致的觀點(diǎn)是術(shù)后1年為最易受孕期。對(duì)III-IV期EMs患者，建議術(shù)后自然妊娠失敗到IVF治療時(shí)間最好不要超過1年[13]。Minguez等回顧分析980個(gè)卵細(xì)胞漿內(nèi)精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)周期發(fā)現(xiàn)EMs患者獲卵數(shù)顯著降低，而受精率、著床率和妊娠率差異無顯著性，提示ICSI可能是克服EMs患者受精缺陷的有益手段[14]。

(4)ART聯(lián)合藥物治療：非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是緩解EMs相關(guān)疼痛的一線用藥，而在接受體外受精的患者胚胎移植前施用并不能增加患者的妊娠結(jié)局[15]。Benschop等人的研究表明盡管GnRH拮抗劑可以降低卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)，ART前使用GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)于臨床妊娠率及流產(chǎn)率的作用沒有差異[16]。IVF-ET前使用GnRH-a預(yù)處理3～6個(gè)月，可增加卵子和胚胎的數(shù)量，改善子宮環(huán)境，胚胎植入率及妊娠率得到顯著提高[17]，這可能與GnRH-a調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫紊亂，改善局部炎性環(huán)境有關(guān)[18]。用藥時(shí)間長短應(yīng)依據(jù)患者EMs的嚴(yán)重程度、卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行調(diào)整。

(5)ART前行治療性手術(shù)效果：對(duì)于EMs合并不孕癥患者ART前是否需要手術(shù)治療至今仍無定論。有學(xué)者認(rèn)為先行腹腔鏡治療術(shù)后再行IVF可顯著提高胚胎種植率、妊娠率及活產(chǎn)率[19]，但僅僅為了提高ART治療結(jié)果是否所有EMs患者都有必要行腹腔鏡診斷術(shù)還有待商榷。有研究表明手術(shù)切除微小型到輕度EMs病灶，可在短時(shí)間內(nèi)提高第一次妊娠率及后續(xù)妊娠率[20]。而Benschop等人的研究表明手術(shù)清除或切除異位病灶與期待治療相比并不能提高臨床妊娠率[16]。深部浸潤型EMs患者IVF前行手術(shù)治療并不能改善妊娠率[21]。考慮到手術(shù)切除會(huì)降低卵巢儲(chǔ)備能力或卵巢功能，甚至需要切除部分卵巢組織，臨床醫(yī)生在治療EMs合并不孕時(shí)應(yīng)充分評(píng)估患者的得失，認(rèn)真考慮是否需要手術(shù)治療[22]。

4.其他治療方法

(1)中醫(yī)藥：有研究表明中醫(yī)藥在改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高子宮內(nèi)膜容受性方面有一定效果，而EMs患者子宮內(nèi)膜容受性下降是其受孕率下降的一個(gè)重要原因，湯偉偉等人的研究證明中藥可改善子宮內(nèi)膜類型及血流分布情況，增加子宮內(nèi)膜厚度及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高后續(xù)輔助生育措施的成功率[23-24]，同時(shí)通過中醫(yī)內(nèi)服、外用、針灸相結(jié)合的方式誘發(fā)排卵療效顯著，降低了促排卵治療中卵泡黃素化不破裂，卵巢過度刺激綜合征，異位妊娠，多胎妊娠等的發(fā)生率[25]。

(2)針灸：越來越多的證據(jù)表明，針灸類療法能有效治療婦科疾病，特別是治療不孕癥。針灸類療法，在世界范圍內(nèi)流行的包括電針(electro-acupuncture，EA)和經(jīng)皮電針刺激(transcutaneous electro-acupuncture stimulation，TEAS)。胚胎移植前進(jìn)行針灸治療可提高胚胎植入率及妊娠率，使用EA/TEAS結(jié)合現(xiàn)代生殖醫(yī)學(xué)使針灸在輔助生殖領(lǐng)域更受歡迎[26]。我國學(xué)者對(duì)于針灸治療EMs合并不孕效果的研究表明：溫針灸、隔藥餅灸等可提高機(jī)體免疫能力，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，改善局部盆腔微循環(huán)，從而抑制內(nèi)膜異常增生和出血，消散異位內(nèi)膜結(jié)節(jié)，從而改善患者生育能力[27]。國外學(xué)者也對(duì)針灸療法的效果進(jìn)行了研究，其效果還有待大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。由此可以期待在EMs不孕患者中應(yīng)用針灸療法來改善妊娠結(jié)局，提高其活產(chǎn)率。

(3)其他：EMs的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，阮建興等人對(duì)氧化應(yīng)激和EMs引起的不孕癥IVF-ET效果進(jìn)行研究，表明患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激，但添加抗氧化劑維生素E的療效尚不明確[28]。而薛娟等人的研究表明，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與維生E聯(lián)合用藥能夠降低EMs伴不孕女性血清腫瘤壞死因子-α及白介素-6水平，對(duì)于激素水平的控制作用較好，對(duì)于EMs的治療效果優(yōu)于GnRH-a 單獨(dú)使用[29]。

二、結(jié)論

EMs確切的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在還不清楚，而對(duì)于EMs相關(guān)不孕的最佳治療方案現(xiàn)在仍在研究當(dāng)中。Iwase等人的研究認(rèn)為抗苗勒管激素是EMs囊腫切除術(shù)后妊娠率而不是復(fù)發(fā)率的有效預(yù)測指標(biāo)，如手術(shù)后1年AMH水平比手術(shù)后降低時(shí)，可能推薦使用ART[22]。有研究表明：在聯(lián)合手術(shù)治療后，理想的等待時(shí)間是EMs術(shù)后的半年。任何類型的EMs手術(shù)治療后，即使在母親年齡較高的情況下COH-IUI也被視為二線治療。手術(shù)和IUI的綜合治療可能為EMs的不育婦女提供更好的妊娠機(jī)會(huì)。建議患者腹腔鏡手術(shù)后盡快自行受孕。6個(gè)月內(nèi)不發(fā)生懷孕時(shí)，應(yīng)先行COH-IUI[30]。

至今對(duì)于EMs相關(guān)不孕目前大家贊成的治療方法為I-II期EMs患者可先行期待治療，III-IV期患者可在術(shù)后一年內(nèi)期待治療，而在期待治療的過程中可同時(shí)采取其他治療方法來提高受孕幾率。若仍未成功受孕，應(yīng)盡早采取輔助生殖方法協(xié)助受孕。對(duì)于不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后妊娠預(yù)測因素最重要的是術(shù)后的抗AMH水平及伴侶精液的主要參數(shù)如密度、運(yùn)動(dòng)和形態(tài)。許多研究是以妊娠率而不是活產(chǎn)率為觀察目標(biāo)進(jìn)行研究，不能很好的提示EMs患者不良妊娠結(jié)局及EMs對(duì)后續(xù)妊娠的影響，具體數(shù)據(jù)有待大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)。無論是手術(shù)還是藥物治療，EMs的復(fù)發(fā)都不可避免。反復(fù)的EMs發(fā)作會(huì)影響EMs患者的生育能力，如何提高患者生育能力的同時(shí)避免EMs的復(fù)發(fā)也是目前亟待解決的問題。