光動(dòng)力治療外陰硬化性苔蘚的研究進(jìn)展

陸?zhàn)?高佳音 霍利婷 王路遙 岳欣 李佩玲

外陰硬化性苔蘚(vulvar lichen sclerosus，VLS)可見于任何年齡段女性，其流行病學(xué)有兩個(gè)峰值：青春期前幼女和絕經(jīng)后婦女，但以絕經(jīng)后婦女最常見[1]。其病因不明，可能與多種因素有關(guān)，如感染、自身免疫、性激素缺乏、基因遺傳、藥物食物及局部因素等[2]。最常見的癥狀為外陰瘙癢、燒灼感，晚期可造成外陰瘢痕攣縮、陰道口狹窄等，導(dǎo)致性交及排尿困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。盡管VLS不是癌前病變，但其與外陰癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前VLS的臨床治療主要包括局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，外陰聚焦超聲治療以及手術(shù)治療。長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素易引起局部刺激、毛細(xì)血管擴(kuò)張、激素性皮炎以及皮膚萎縮，且療程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)；外陰聚焦超聲需要局部麻醉，操作復(fù)雜，易引起局部充血、水腫、皮膚潰瘍，存在感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，患者依從性差；而手術(shù)對(duì)于VLS患者來說創(chuàng)傷大不僅無法保持外陰外觀，且費(fèi)用昂貴易復(fù)發(fā)，因此安全有效的物理療法成為治療VLS的新趨勢(shì)。近年來隨著光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)的不斷更新與發(fā)展，臨床對(duì)PDT在VLS治療中的認(rèn)識(shí)和研究也在不斷精進(jìn)，現(xiàn)將PDT在VLS臨床治療中的現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

一、PDT的基本原理

PDT是一種特殊的治療方法，是光敏劑、光源、氧分子、病變組織之間相互作用的結(jié)果。光敏劑選擇性的濃集于病變組織細(xì)胞，在特定波長(zhǎng)的光源照射下，光敏劑吸收光子的能量躍遷到激發(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的光敏劑可以發(fā)生一系列光動(dòng)力反應(yīng)：(1)直接與細(xì)胞膜或生物大分子發(fā)生反應(yīng)以及產(chǎn)生氧自由基(Ⅰ型反應(yīng))；(2)直接將能量傳遞給氧分子，形成單態(tài)氧(Ⅱ型反應(yīng))。其殺傷病變細(xì)胞主要有以下四種機(jī)制：(1)形成的氧自由基攻擊病變組織的細(xì)胞膜、細(xì)胞器等使之氧化損傷，當(dāng)損傷累積達(dá)閾值，細(xì)胞發(fā)生死亡；(2)損傷相關(guān)血管，影響局部組織血供，使病變組織缺血壞死；(3)激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)；(4)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡基因，引起細(xì)胞凋亡；四種機(jī)制相互作用、相互影響[3-7]。

二、光敏劑

目前臨床上通常采用5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic Acid，5-ALA)凝膠封包VLS皮膚病變組織，其組織滲透性強(qiáng)，對(duì)深層組織的病變療效確切，局部應(yīng)用不良反應(yīng)少。5-ALA是人體中血紅素合成的中間產(chǎn)物，通過血紅素生物合成途徑生成高效光敏物質(zhì)——原卟啉，正常組織細(xì)胞中原卟啉在亞鐵螯合酶的作用下與鐵結(jié)合生成血紅素，只有極少量原卟啉潴留，而在病變組織細(xì)胞中該酶活性低，使得5-ALA生成的大量原卟啉無法轉(zhuǎn)變成血紅素而在病變細(xì)胞中蓄積[8]。由此外源性5-ALA在病變細(xì)胞中內(nèi)源生成原卟啉光敏劑成為進(jìn)行光敏診斷和光動(dòng)力治療的基礎(chǔ)。5-ALA屬于第2代光敏劑，能在多種細(xì)胞中誘導(dǎo)原卟啉的產(chǎn)生，與第1代相比具有靶向性強(qiáng)，細(xì)胞選擇性好，水溶性高，細(xì)胞代謝快，無細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)；雖然仍有一定皮膚光毒性，但比第1代有了很大進(jìn)步，而且局部應(yīng)用時(shí)更小。

三、光源

通常根據(jù)光敏劑吸收峰值選擇相應(yīng)波長(zhǎng)的光源，5-ALA的吸收峰主要在500～635 nm波段，因此臨床上PDT的常用有效光源主要為紅光(635 nm)。

1.紅光：是目前臨床上PDT治療VLS最常用的光源，除了其接近5-ALA吸收峰，穿透力較強(qiáng)，能到達(dá)皮膚真皮層外，紅光還可以刺激成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生，也具有一定的熱效應(yīng)，可影響痛閾，同時(shí)還抑制機(jī)體產(chǎn)生炎性因子，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、延緩皮膚光老化的作用[9-10]。紅光除了能激發(fā)光敏劑以外，還可以通過細(xì)胞線粒體上的細(xì)胞色素C氧化酶被吸收，細(xì)胞色素C氧化酶含有兩個(gè)血紅蛋白亞基的亞鐵原卟啉結(jié)構(gòu)，能有效地吸收紅光，并與細(xì)胞內(nèi)線粒體的吸收譜發(fā)生共振，干擾皮下組織細(xì)胞線粒體內(nèi)呼吸鏈，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子、三磷酸腺苷增多，由此產(chǎn)生高效的光生物化學(xué)反應(yīng)[11-12]。

2. 綠光：目前臨床上主要將綠光(550 nm)應(yīng)用于深度燒傷的輔助治療，具有抗炎和促進(jìn)修復(fù)的作用，然而綠光的具體作用機(jī)制尚未明確，有學(xué)者提出綠光可能有一定的鎮(zhèn)痛效果[12]。Cat?o等利用550 nm波長(zhǎng)的綠光照射小鼠燒傷模型，發(fā)現(xiàn)其燒傷皮損處的炎癥細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組顯著減少，組織學(xué)研究顯示綠光能減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，抑制細(xì)胞環(huán)加氧酶-2的表達(dá)，在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層上傳遞能量，通過脂質(zhì)極化旋轉(zhuǎn)朝向光源，可以刺激成纖維細(xì)胞增加mRNA的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)I型前膠原蛋白的產(chǎn)生[13-17]。近年來有研究表明綠光PDT治療VLS，可明顯緩解患者癥狀，且相對(duì)于紅光，治療引起的副作用(如局部疼痛、光敏性皮炎、局部水腫等)較輕，患者依從性好。VLS主要累及表皮-真皮交界處，學(xué)者推測(cè)，雖然綠光激發(fā)5-ALA的效力是紅光的40倍，但與紅光穿透力強(qiáng)能到達(dá)較深的組織層相比，綠光的淺穿透力使得其在治療VLS期間不會(huì)刺激真皮層神經(jīng)纖維從而避免局部光敏性皮炎、灼痛、水腫[18]。

四、PDT在VLS治療中的臨床應(yīng)用

近年來隨著PDT的不斷更新與發(fā)展，臨床對(duì)PDT在VLS治療中的認(rèn)識(shí)和研究也在不斷精進(jìn)。

1. 紅光PDT在 VLS臨床治療中的應(yīng)用：最早有關(guān)PDT用于VLS治療的報(bào)道是Hillemanns[19]用5-ALA治療了12例VLS患者，其中10例患者的癥狀得到了良好的控制。Maz′dziarz[20]等用波長(zhǎng)635 nm的5% 5-ALA作為光敏劑治療了102名VLS患者，每次照射10分鐘，每周1次，10次為1療程，治療期間無患者因不良反應(yīng)而中斷治療。治療結(jié)束3個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪有效率達(dá)87.25%，皮下瘀斑和血管擴(kuò)張緩解率78.95%，糜爛和皸裂緩解率70.97%，在51.61%的病例中觀察到角化過度的苔蘚樣病灶減輕，37.36%的患者外陰病灶縮小，且治療后對(duì)患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。Lan[21]報(bào)道了用波長(zhǎng)(635±15)nm激發(fā)10% 5-ALA治療10例常規(guī)治療失敗的VLS患者，9例患者癥狀完全緩解，1例患者癥狀減輕，總有效率達(dá)100%，治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且經(jīng)過6個(gè)月隨訪后無患者復(fù)發(fā)。Olejek[22]用10% 5-ALA治療了100例VLS患者，治療后緩解率達(dá)92%。PDT作為一種非侵入性物理治療方式，在治療VLS中，具有療效確切、不良反應(yīng)少、不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，有望成為VLS治療的新方向。

2. 綠光PDT在 VLS臨床治療中的應(yīng)用：Osiecka等[18]選取了11例VLS患者，20% 5-ALA聯(lián)合綠光光源(540±15)nm照射外陰病變部位，每2周1次，3次為1療程。在治療前、治療后2、4、6個(gè)月分別對(duì)患者的癥狀進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)分。隨訪中所有患者的癥狀均不同程度的得到改善，患者皮損減輕，瘙癢消退，治療中疼痛較輕可以耐受，期間無患者因局部光敏性皮炎、疼痛、水腫等不良反應(yīng)而中斷治療。其中5位治療前有局部糜爛的患者在治療后2個(gè)月隨訪時(shí)，糜爛均消失。該研究表明，綠光PDT可能是VLS治療的一種新方法，但臨床上真正將綠光用于PDT治療VLS的，國(guó)內(nèi)外研究尚不多，仍需大樣本前瞻性研究。

3.PDT與局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效對(duì)比：有學(xué)者對(duì)PDT與局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療VLS的療效進(jìn)行了臨床對(duì)比研究，選取了60例VLS患者隨機(jī)分為兩組，PDT治療組采用20% 5-ALA-PDT(633±10)nm治療 6次，治療間隔為 2～3周；對(duì)照組局部涂抹鹵米松乳膏，第1月2次/天，第2～3月1次/天，第4～6月2次/周。治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月比較臨床療效，并觀察治療前后白斑范圍及病理檢查變化。結(jié)果顯示PDT治療組總有效率達(dá)96.67%，對(duì)照組為73.33%，治療組PDT治療前后白斑范圍對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后病理檢查結(jié)果顯示表皮及真皮層組織結(jié)構(gòu)均恢復(fù)正常。治療過程中，除疼痛以外無其他不良反應(yīng)，經(jīng)過1年的隨訪觀察PDT治療組無患者復(fù)發(fā)[23]。陳訪梅等人[24]將46例VLS患者隨機(jī)分為兩組，PDT治療組和對(duì)照組分別采用20% 5-ALA-PDT(635nm)治療和氯米松外用乳膏進(jìn)行創(chuàng)面涂抹，PDT治療組總有效率為100.0%，對(duì)照組總有效率56.5%，對(duì)PDT治療組患者進(jìn)行了6個(gè)月～2年不等的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。隨后Shi[25]等對(duì)10% 5-ALA-PDT及0.05%氯倍他索治療VLS的療效進(jìn)行了研究對(duì)比，結(jié)果顯示PDT治療的有效率達(dá)70%，而氯倍他索的有效率僅為35%，且隨訪中PDT治療后的患者僅1例復(fù)發(fā)，而氯倍他索治療后的患者全部復(fù)發(fā)。以上研究表明與目前臨床常用治療方法(腎上腺皮質(zhì)激素類藥)相比，PDT的治療效果確切，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后復(fù)發(fā)率低，可作為治療VLS的新方法。

五、PDT治療VLS的適應(yīng)癥及禁忌癥

1.適應(yīng)癥：治療前應(yīng)行組織活檢，病理證實(shí)符合VLS，且排除外陰不典型增生及外陰癌；反復(fù)應(yīng)用藥物或物理治療無效，或無法緩解癥狀的患者；不能耐受局部藥物或物理治療不良反應(yīng)的患者；局部藥物或物理治療后復(fù)發(fā)的病例。

2.禁忌癥：對(duì)635 nm左右波長(zhǎng)范圍的皮膚光過敏患者；卟啉癥或已知對(duì)卟啉過敏者；已知對(duì)5-ALA過敏的患者；孕婦及哺乳期婦女；服用光敏性藥物者；光敏性疾病患者，如SLE、慢性光敏性皮炎等。

六、PDT在VLS治療中的優(yōu)勢(shì)與不足

PDT對(duì)正常組織損傷小，能維持外陰正常形態(tài)，不僅針對(duì)可見病灶，也可以對(duì)病變周圍進(jìn)行處理，殺死潛在病灶?？偟膩碚f,PDT治療VLS還是一種新興的治療方法，具有適用范圍廣泛，選擇性高，不良反應(yīng)小，療效確切等優(yōu)點(diǎn)。PDT的主要不良反應(yīng)包括照射及照射后短時(shí)間內(nèi)局部出現(xiàn)紅斑、腫脹、燒灼感，通常與光敏劑濃度及光照強(qiáng)度相關(guān)，一般給予冰敷可迅速緩解、消退，此外治療后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)避光，對(duì)于有光過敏史、卟啉和光敏劑過敏者、妊娠和哺乳期禁忌。由于光源穿透力有限，且受外陰獨(dú)特解剖結(jié)構(gòu)的影響，使得光照不均從而影響療效。目前PDT在VLS治療中尚未得到廣泛應(yīng)用，雖然許多研究顯示出PDT對(duì)VLS的療效令人滿意，但各個(gè)機(jī)構(gòu)所采用的光敏劑和實(shí)施方法不盡相同，現(xiàn)有的臨床研究中缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，因此PDT對(duì)VLS的準(zhǔn)確療效及遠(yuǎn)期療效還無法確定，雖然PDT治療后病灶局部皮膚彈性、顏色、質(zhì)地有所改善，但無法恢復(fù)已萎縮融合的外陰組織結(jié)構(gòu)，且光敏劑的濃度、治療頻次、對(duì)于青春期前幼女是否適用等仍需進(jìn)一步研究。

七、小結(jié)與展望

VLS以頑固性外陰瘙癢、燒灼感為主要癥狀，會(huì)引起一系列并發(fā)癥，如外陰瘢痕形成、陰道口、尿道外口狹窄等，導(dǎo)致性交及排尿困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且與外陰癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。既往的主要治療方法為長(zhǎng)期局部外用糖皮質(zhì)激素或手術(shù)，前者治療效果不佳，長(zhǎng)期應(yīng)用可能引起皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎、接觸性皮炎，感染等副作用；后者無法保持外陰的基本外觀結(jié)構(gòu)且復(fù)發(fā)率高。PDT以其安全、有效、副作用少，在VLS治療中有廣闊的前景，隨著新型光敏劑的研發(fā)、光照策略和設(shè)備的改進(jìn)，PDT在VLS治療中的應(yīng)用將會(huì)更加普及 。