甘精胰島素300U/mL的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征

谷偉軍

中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

1 前言

2014年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界約8.5%的人口患有糖尿病，即有4.22億糖尿病患者，以及產(chǎn)生1760億美元的直接醫(yī)療費用。不過各國糖尿病的情況有所差異，比如美國，擁有2130萬已確診的糖尿病患者和780萬尚未診斷的糖尿病患者。在過去30年，美國糖尿病患病率增加了4倍。1997年，約42.1%、26%、9.1%的糖尿病患者分別“僅服用口服降糖藥”、“僅用胰島素”與“胰島素和口服降糖藥聯(lián)用”。2011年，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示更多的患者服用口服降糖藥(50.3%)、口服降糖藥+胰島素(13%)，僅用胰島素的人群比例減少(17.8%)。

基礎(chǔ)胰島素(例如長效胰島素)和餐時胰島素(例如速效胰島素)聯(lián)用是模擬生理性胰島素分泌模式的一種治療方法。部分2型糖尿病患者在確診后即有必要啟使胰島素治療，最常用的基礎(chǔ)胰島素就是Gla-100(濃度為100U/mL)。

胰島素根據(jù)起效時間、達(dá)峰時間和作用維持時間的差異，分為五大類：速效、短效、中效、長效、超長效胰島素(見表1)?；A(chǔ)胰島素降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖的療效基本是相似的，但低血糖風(fēng)險卻存在差異。Gla-100藥代動力學(xué)持續(xù)時間長達(dá)24h，且無胰島素濃度峰值，低血糖事件少，尤其夜間低血糖發(fā)生較少，優(yōu)于中性魚精蛋白胰島素。盡管地特胰島素的維持期超過24h(但依據(jù)個體不同會有變異性)，但與中性魚精蛋白胰島素相比較，其與Gla-100具有相同的降糖療效和安全終點。近期，濃縮型胰島素、超長效胰島素已在臨床上使用。作為基礎(chǔ)胰島素，這些制劑可以提供更精確和可預(yù)測的藥物代謝動力學(xué)特征，可減少變異性并改善安全性結(jié)局(如低血糖，夜間低血糖)。濃縮型胰島素可改善普通型胰島素注射體積過大、擴(kuò)散慢、吸收慢等問題。Gla-300的濃度是300U/mL(是Gla-100的3倍)，皮下胰島素儲存池更小，有利于胰島素吸收和更好地預(yù)測藥效作用。

Gla-300已在北美、歐洲、亞洲被批準(zhǔn)用于臨床。Gla-300在2015年2月25日被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市，這主要基于EDITION計劃。該項計劃是開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行、26周的一系列研究，其中兩個研究額外延長了6個月，評估了Gla-300和Gla-100在1型和2型糖尿病中的療效、安全性。表2匯總了EDITION計劃的設(shè)計。本文將回顧與評估Gla-300的藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)，以及其在臨床糖尿病患者中的應(yīng)用情況，目前進(jìn)行中的研究(見表3)。

2 化學(xué)和藥理學(xué)

不同類型胰島素在皮下的溶解、解離、擴(kuò)散速度不同，導(dǎo)致起效時間、達(dá)峰時間、維持時間也有所不同。甘精胰島素通過基因工程原理重組胰島素氨基酸序列。甘精胰島素A鏈的第21位的天冬氨酸被甘氨酸取代。除此之外，Gla-300的B鏈C端增加了2個精氨酸殘基，這些殘基在體內(nèi)會被剪切成2種代謝產(chǎn)物。第一種代謝產(chǎn)物是21-甘氨酸人胰島素，另外一種是21-甘氨酸(但缺乏30位蘇氨酸)人胰島素。胰島素皮下注射后在皮下形成儲存池，偏酸性的胰島素在人體生理偏堿性的環(huán)境中會在儲存池中形成沉淀，并緩慢再溶解、釋放，最終和外周細(xì)胞胞膜上的胰島素受體結(jié)合?；谒幬锎x動力學(xué)特征，Gla-300被歸類于超長效基礎(chǔ)胰島素。

表1 臨床應(yīng)用的胰島素制劑及其藥物代謝動力學(xué)特征

表2 EDITION系列研究

表3 目前Gla-300的在研項目

3 藥物代謝動力學(xué)

3.1 吸收和分布Gla-300可在四個皮下區(qū)域注射：腹部、大腿、臀部、上臂后部。研究顯示Gla-300吸收比Gla-100更慢。2個單中心、隨機(jī)、雙盲交叉設(shè)計研究比較了歐洲和日本1型糖尿病患者的藥代學(xué)終點特征。歐洲這項研究采用了正常葡萄糖鉗夾技術(shù)比較了Gla-300 0.4IU/kg、0.6IU/kg、0.9IU/kg與Gla-100 0.4IU/kg單次注射后的胰島素達(dá)峰時間(中位數(shù))，結(jié)果顯示，Gla-300不同劑量達(dá)峰時間(中位數(shù))分別為是12h(8～14h)、12h(12～18h)、16h(12～20h)；Gla-100的達(dá)峰時間(中位數(shù))為12h(8～12h)；日本這項研究同樣采用正常葡萄糖鉗夾試驗比較了Gla-300(0.4IU/kg、0.6IU/kg)與Gla-100(0.4IU/kg)單次注射后胰島素達(dá)峰時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Gla-300不同劑量的達(dá)峰時間(中位數(shù))分別為16h(12～16h)、14h(8～16h)；Gla-100的達(dá)峰時間(中位數(shù))為8h(2～12h)。此外，Gla-300達(dá)到50%峰值的時間中位數(shù)也長于Gla-100，歐洲人群達(dá)到50%峰值的時間中位數(shù)要比日本人群更快一些。上述Gla-300和Gla-100劑量在歐洲人群達(dá)到50%峰值的時間分別為15h(12～19h)、17h(14～20h)、19h(17～19h)、13h(12～15h)；日本人群達(dá)到50%峰值的時間分別為17h(13～19h)、18h(16～18h)、14h(12～15h)。

一些研究證實，多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，上述結(jié)果依然成立。一項1型糖尿病患者的單中心、雙盲、交叉設(shè)計研究評估了多天注射Gla-300 0.4IU/(kg·d)、Gla-100 0.4IU/(kg·d)(每天一次)，8次注射后“達(dá)到50%胰島素時間曲線下的時間中位數(shù)”(簡稱：時間中位數(shù))。結(jié)果顯示，Gla-300的時間中位數(shù)比Gla-100更長，以24h為界點，G l a-300的時間中位數(shù)為10.4(10～11)h；以36h為界點，時間中位數(shù)為14(12～15)h；而Gla-100的上述兩值分別為9.6(9～10)h、10.9(10～12)h。提示Gla-300比Gla-100的胰島素曲線分布的更均勻。

盡管隨著劑量增大、Gla-300胰島素血藥濃度會增加，但是Gla-300單次注射的胰島素峰值低于Gla-100(與劑量、種族無關(guān))。歐洲單次注射的研究中也發(fā)現(xiàn)，Gla-300所有劑量水平(0.9IU/kg例外)都低于Gla-100血糖曲線下面積(延伸至36h)。

Gla-300的日間變異度較低。在一項交叉設(shè)計研究中，研究者使用兩種類型胰島素(一種為單獨的Gla-300，另一種為Gla-300+胰島素穩(wěn)定劑)治療50例平均年齡在42歲，平均BMI為25.8 kg/m2的1型糖尿病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，日間胰島素時間曲線下面積約有17%的變異度，胰島素峰值濃度約有33%變異度。此外，達(dá)50%胰島素時間曲線下面積的時間中位數(shù)在兩種劑型中非常相似，分別為10.8h和10.7h。

3.2 代謝和排泄Gla-300在肝臟降解，通過腎臟排泄。甘精胰島素會被代謝成21a-甘氨酸-人胰島素(簡稱M1)和21-甘氨酸-30b-蘇氨酸胰島素(簡稱M2)，其中M1是最主要的代謝產(chǎn)物。M1和M2均有較弱地與胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)結(jié)合的能力。既往交叉研究顯示，Gla-300和Gla-100的代謝沒有差異，M1均是血液中的主要代謝產(chǎn)物。在一項1型糖尿病研究中，Gla-300組到達(dá)M1穩(wěn)定的時間比Gla-100要長一些(4dvs2d)，Gla-300代謝終產(chǎn)物的半衰期也比Gla-100要長一些[(19±6.4)hvs(13.5±6.9)h]。此外，Gla-300的代謝物M1在36h仍可檢測到，而Gla-100的代謝物M1則僅可在32h前檢測到。

4 特殊人群

年齡、種族、性別對Gla-300吸收、分布、代謝、排泄的影響尚不清楚，也沒有Gla-300在2型糖尿病、肥胖患者中藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)?？紤]到老年人、肥胖患者有潛在低血糖風(fēng)險，因此，用于這兩類人群要格外慎重。雖然藥物說明書提示用于上述兩類人群時，兩類藥物在療效、安全性上沒有顯著差異，但是新的證據(jù)證實，與Gla-100相比，Gla-300用于≥65歲的老年人時低血糖事件發(fā)生的更少，HbA1c更易達(dá)標(biāo)。在肥胖人群，盡管BMI差別較大，Gla-300的安全性和療效終點均相似。

肝、腎功能損傷對Gla-300的藥物代謝動力學(xué)是否有影響尚不清楚，患有肝腎損傷的患者需要更頻繁地監(jiān)測血糖，以確定是否需要調(diào)整劑量。目前尚無研究評估Gla-300在妊娠期、哺乳期婦女、兒童中的安全性。內(nèi)源性胰島素可在人乳汁中檢測到，因此，哺乳期糖尿病患者使用Gla-300還需慎重，使用時可能需要調(diào)整劑量。

5 藥物相互作用

除所有與胰島素均有相互作用的藥物外，如可能會增加低血糖風(fēng)險的藥物(如糖尿病藥、普蘭林肽、磺胺類抗生素)，會引起高血糖，減弱胰島素降糖效應(yīng)的藥物(如非典型抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、蛋白酶抑制劑)；可能會增強或減弱胰島素作用的藥物(如酒精、β受體阻斷劑、可樂定、鋰鹽)；以及某些可能會掩蓋低血糖癥狀的藥物(如β受體阻斷劑、可樂定、胍乙啶、利血平)，幾乎沒有Gla-300與其它藥物相互作用的報道。以上列舉的藥物并不都包含在內(nèi)，我們在使用Gla-300前還需仔細(xì)閱讀藥品說明書。

6 藥物代謝動力學(xué)

與Gla-100相比，Gla-300具有更長的藥物維持時間，原因是Gla-300是濃縮制劑，注射體積更小，溶解速度(從沉淀變成游離單體)更慢，經(jīng)過8天的連續(xù)用藥(0.4IU/kg)，Gla-300可維持嚴(yán)格血糖穩(wěn)定(＜5.8mmol/L)時間長達(dá)30h；而Gla-100只能維持25h。盡管Gla-300維持時間更長，但是達(dá)到穩(wěn)定濃度后發(fā)現(xiàn)，Gla-300的降糖能力比Gla-100要弱27%(按體重計算，相同的給藥劑量)，目前尚無具體解釋。所以，相同劑量下，Gla-300的血藥濃度低于Gla-100，需要更大的胰島素劑量。

1型糖尿病患者的正常葡萄糖鉗夾試驗證實，Gla-300具有比Gla-100更穩(wěn)定的藥物活性和更加平穩(wěn)的24h血藥濃度分布，24h內(nèi)葡萄糖輸注量更加穩(wěn)定，波動極少。這些特征提示該胰島素具有更穩(wěn)定的降糖療效。

59例1型糖尿病患者動態(tài)監(jiān)測血糖，研究發(fā)現(xiàn)，Gla-300和Gla-100之間的血糖穩(wěn)態(tài)時間(維持在4.4～7.8mmol/L)沒有差異。另外一項在1型糖尿病患者中采用正常葡萄糖鉗夾試驗研究發(fā)現(xiàn)，Gla-300的日內(nèi)血糖變異度更低，Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)。結(jié)果提示Gla-300具有更小的血糖變異度，有可能減少高血糖和低血糖的發(fā)生。但由于個體差異，起始及劑量調(diào)整期仍需密切監(jiān)測血糖。

7 安全性和耐受性

EDITION系列研究之一——EDITION 1、2、3(均是在2型糖尿病患者中進(jìn)行，為期6個月)比較Gla-300和Gla-100的安全性和有效性。Gla-300的耐受性良好，兩組不良反應(yīng)事件(不包括低血糖)相似。此外，EDITION 1和2的延長期試驗(延長至12個月)提示，Gla-300的耐受性依然良好。通過EDITION的匯總分析發(fā)現(xiàn)，Gla-300的增重(0.51kg)低于Gla-100(0.79kg)，但無統(tǒng)計學(xué)意義。目前尚無證實Gla-300心血管安全性的臨床研究。

低血糖是糖尿病管理中的重要安全問題，也是調(diào)整胰島素劑量到最佳的主要障礙。EDITION計劃將低血糖分為任何低血糖(確認(rèn)或非確認(rèn)的，有癥狀的或無癥狀的)、癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且有癥狀)、無癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且無癥狀)、嚴(yán)重低血糖(需要給予碳水化合物、胰高糖素或其他治療)四種類型。研究發(fā)現(xiàn)使用預(yù)混胰島素的1型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的比例最高，使用基礎(chǔ)胰島素或口服藥的2型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的比例最低。EDITION薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Gla-300的累積低血糖事件數(shù)量(全天)低于Gla-100。Gla-300的確認(rèn)或嚴(yán)重低血糖事件只有15.22次/(人·年)，而Gla-100則有17.33次/(人·年)，提示Gla-300安全性更佳。在確認(rèn)的夜間低血糖或嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率方面，Gla-300只有2.10次/(人·年)，Gla-100則是3.06次/(人·年)，同樣提示Gla-300安全性更佳。

低血糖的絕對風(fēng)險取決于患者人群。在EDITION JP1研究中，接受Gla-300和Gla-100的患者存在低血糖和嚴(yán)重低血糖的比例為52.5%vs66.1%，絕對風(fēng)險值13.6%。在EDITION JP2研究中，夜間或嚴(yán)重低血糖的絕對風(fēng)險值相似(14.2%)。匯總分析EDITION系列研究(包括延長期的研究)發(fā)現(xiàn)，夜間、嚴(yán)重、確認(rèn)低血糖的絕對風(fēng)險值是5.7%～8.0%。

總之，EDITION研究及匯總分析證明了Gla-300的耐受性和安全性。盡管很多單個研究的基線特征不同，但是設(shè)計相似。EDITION 1、2、3研究中在Gla-300與Gla-100組均未發(fā)現(xiàn)抗胰島素抗體產(chǎn)生。

EDITION JP1和JP2研究評估了日本1型和2型糖尿病患者的低血糖風(fēng)險。在兩個研究中，Gla-300比Gla-100具有更少的夜間低血糖，全天任何時段的低血糖發(fā)生率也較低，也未發(fā)現(xiàn)與注射相關(guān)的低血糖或不良事件。這兩個研究中的其他不良事件發(fā)生率與其他EDITION系列研究相似。

8 臨床意義

總體而言，Gla-300在藥物代謝動力學(xué)方面的改進(jìn)使其具有可好的預(yù)測性、穩(wěn)定性、持續(xù)性。此外，還需開展Gla-300和其他濃縮型胰島素(比如德谷胰島素U-200)的頭對頭研究。

EDITION研究將6個月后HbA1c降幅作為主要研究終點，次要終點值包括空腹血糖變化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)達(dá)標(biāo)率、8點血糖監(jiān)測變化、從基線到終點(6個月)的胰島素劑量變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Gla-300在主要終點值上(1型糖尿病HbA1c降幅為0.4%，2型糖尿病HbA1c降幅為0.8%)不劣于Gla-100。Gla-300在2型糖尿病中增重0.2kg，與Gla-100相似。

盡管Gla-300與Gla-100在低血糖發(fā)生率方面差異較小，但Gla-300在降低任何時段低血糖、夜間低血糖方面還是具有優(yōu)勢，對于起始基礎(chǔ)胰島素治療同時又擔(dān)心低血糖的患者，或?qū)で蟾蜒强刂魄业脱秋L(fēng)險較低的患者，提供了可行的新的選擇。但仍有諸多問題尚未闡明，比如Gla-300長期(超過52周)療效和安全性還有待進(jìn)一步研究；Gla-300對反復(fù)發(fā)作低血糖或嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者的影響也還未知 (因為EDITION研究未招募此類患者)。

甘精胰島素預(yù)填充筆注射溶液(商品名：Toujeo SoloStar，賽諾菲安萬特公司)是一種用完就棄、預(yù)先填充好的胰島素制劑，可用于1型或2型糖尿病患者皮下注射(每日一次，腹部、大腿、上臂)。目前制劑只有預(yù)填充筆，每支筆含有450IU的Gla-300，每一個包裝盒內(nèi)含有三只筆(合計1350IU)，每次注射劑量最大為80IU。

Gla-300與其他藥物的聯(lián)合使用效果尚不清楚。Gla-300也不能和其他類型胰島素混合使用，原因是其稀釋液pH較低。當(dāng)患者使用Gla-300時，起始劑量可以從估算量的1/3～1/2開始，1型糖尿病按0.2～0.4IU/(kg·d)，2型糖尿病按0.2IU/(kg·d)，并根據(jù)患者反應(yīng)和血糖監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整。目前一項研究(從EDITION 1和2選取的亞組人群)評估了靈活給藥(21～27h給藥，時間不固定)與固定給藥(嚴(yán)格按每24h給藥)的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者在療效和安全性方面沒有差異。起始給藥或劑量調(diào)整后3～4d不應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，因為5d以后血藥濃度才可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

9 結(jié)論

Gla-300與Gla-100在1型和2型糖尿病中具有相似的降糖療效，但低血糖風(fēng)險更小。Gla-300改善后的具有可預(yù)測性的藥物代謝動力學(xué)特征，有助于其更穩(wěn)定、持久地發(fā)揮藥物作用。因此，對于希望改善血糖、又不增加低血糖風(fēng)險的患者來說Gla-300可能是一種更好的選擇。但仍需開展一些與相關(guān)藥物頭對頭的長期對比臨床研究來進(jìn)一步確證。總之，Gla-300作為基礎(chǔ)胰島素，對1型和2型糖尿病患者是一個新的治療選擇。