SEPTIN9 基因與結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后的研究進(jìn)展

楊 寧,李鴻雁,吳常青,李 非

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,普通外科,北京 100053;2.北京大學(xué)第一醫(yī)院密云醫(yī)院,心胸血管外科,北京 101500)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球第三大常見癌癥,第四大致死癌癥(僅次于肺癌、肝癌和胃癌)。 2015 年我國(guó)結(jié)直腸癌的新發(fā)病例數(shù)為37.63 萬人,因結(jié)直腸癌死亡患者19.10 萬人[1]。早期CRC 的5 年生存率為90%,進(jìn)展期的CRC 則低至14%[2],及早發(fā)現(xiàn)疾病是降低死亡率的關(guān)鍵。

目前對(duì)CRC 的篩查基于糞便的試驗(yàn)有糞便潛血試驗(yàn)(FOBT)、糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)(FIT)及多靶點(diǎn)糞便-脫氧核糖核酸(FIT-DNA),但對(duì)糞便的厭惡造成該類試驗(yàn)篩查率低。 結(jié)腸鏡檢查具有侵襲性,偶爾伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥[3]。 癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199 (CA199)表現(xiàn)不佳,而不作為CRC 早期檢測(cè)的標(biāo)志物[4]。

循環(huán)游離的脫氧核糖核酸(DNA)作為癌癥血液標(biāo)志物近年來備受關(guān)注。 而其中的SEPTIN9 基因因其在結(jié)直腸癌病變?cè)缙诟叨燃谆沟闷涑蔀榻Y(jié)直腸癌早期診斷、治療及判斷預(yù)后的潛在標(biāo)志物,目前已成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。 本文將對(duì)外周血SEPTIN9 及與結(jié)直腸癌相關(guān)研究及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SEPTIN9 基因和mSEPT9

1.1 SEPTIN9 基因

SEPTIN 基因家族共有14 個(gè)成員(SEPT1 ～SEPT14)組成,由Scott 等[5]于1971 年在釀酒酵母中篩選溫度敏感性突變基因過程中發(fā)現(xiàn)。 SEPTIN9基因?qū)儆谄浼易逯械囊粏T,廣泛于除植物以外的所有真核細(xì)胞中,位于染色體17q25.3,長(zhǎng)約24×104bp,含有17 個(gè)外顯子,有18 種不同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和編碼15 個(gè)多肽。 其5’端產(chǎn)生6 個(gè)不同的mRNA 變異剪接體(即SEPTIN9-v1、v2、v3、v4、v4?和v5),而3’端的可產(chǎn)生3 種不同信使mRNA (即SV1、SV2和SV3)[6]。

1.2 SEPTIN9 甲基化與CRC 發(fā)生發(fā)展

SEPTIN9 基因編碼SEPTIN9 蛋白,該蛋白在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著重要的生理作用。 研究發(fā)現(xiàn)SEPTIN9 蛋白能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng),防止細(xì)胞分裂過快或以不受控制的方式進(jìn)行分裂增殖,具有相應(yīng)的抑癌作用[7]。

DNA 甲基化即甲基加到胞嘧啶或腺嘌呤核苷酸,主要發(fā)生在-胞嘧啶-磷酸酯-腺嘌呤-(-CpG-)位點(diǎn),是正常發(fā)育過程中的表觀遺傳現(xiàn)象,對(duì)胚胎發(fā)育和體細(xì)胞分裂都是至關(guān)重要的,且通常以很高的保真度傳遞給子細(xì)胞。 已有研究表明[8],哺乳動(dòng)物中有60%～90%的CpG 是甲基化的,未甲基化的CpG 通常以團(tuán)簇形式存在,稱為CpG 島。 CpG 島通常存在于許多基因的50 個(gè)調(diào)控區(qū)域,尤其是啟動(dòng)子區(qū)域。 當(dāng)甲基化發(fā)生在CpG 島時(shí),啟動(dòng)子區(qū)域高水平的5-甲基胞嘧啶基因在轉(zhuǎn)錄上是沉默的,阻礙SEPTIN9 蛋白表達(dá),從而促進(jìn)CRC 發(fā)生發(fā)展。

1.3 入血方式及其節(jié)律

Mandel 和Metais 于1948 年首次于外周血中發(fā)現(xiàn)游離基因片段(cfDNA),mSEPT9 作為cfDNA 的一種,近年來被廣泛研究。 其入血方式有多種理論,其中“腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)釋放和壞死”占主流地位。 研究表明,mSEPT9 是從腫瘤細(xì)胞中被積極釋放到血液循環(huán)中的,它可以通過類似轉(zhuǎn)染的機(jī)制促進(jìn)易感細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化,這種現(xiàn)象目前被稱為“基因轉(zhuǎn)移”理論[9]。 同時(shí),相比于凋亡所產(chǎn)生的180 bp 或更短的cfDNA,在癌癥患者外周血中發(fā)現(xiàn)的大于250 bp 的mSEPT9 更符合壞死所釋放的cfDNA[10],這表明壞死可能是外周血mSEPT9 的主要來源。 壞死的主要原因可能是腫瘤的生長(zhǎng)過快超出了血液供應(yīng)。

哺乳動(dòng)物的晝夜節(jié)律是由下丘腦視交叉上核控制的,它調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖及凋亡、DNA 損傷反應(yīng)和腫瘤抑制等多種機(jī)制[11]。Toóth 等[12]研究表明外周血mSEPT9 水平在CRC患者的樣本中存在微弱的晝夜節(jié)律性。 mSEPT9 濃度最高時(shí)為午夜平均(31.99±31.33)ng/mL,最低時(shí)為下午6 時(shí)平均(27.05±16.97)ng/mL。 該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在mSEPT9 濃度較低的情況下,日間活動(dòng)可影響mSEPT9 檢測(cè)結(jié)果,因此可以通過在早晨早些時(shí)候收集樣本來提高篩選靈敏度。 然而Toóth 研究的樣本數(shù)量過少,這種節(jié)律性的存在與否需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。

2 mSEPT9 試驗(yàn)

DNA 甲基化的檢測(cè)方法很多,根據(jù)樣本預(yù)處理不同大體可以分為三種類型,分別為消化酶法、親和富集法及重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化法。 目前CRC 患者外周血mSEPT9 檢測(cè)的方法(mSEPT9 試驗(yàn))主要是重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化法。 mSEPT9 試驗(yàn)即應(yīng)用某種試劑盒檢測(cè)外周血SEPTIN9 基因V2 區(qū)胞嘧啶甲基化程度。 該試驗(yàn)是在2008 年開發(fā)的,最初用于不符合結(jié)腸鏡檢查患者早期CRC 檢測(cè),后經(jīng)不斷改進(jìn),于2016 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于50～75 歲的平均風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查。

2.1 試劑盒

表觀基因組學(xué)公司于2008 年首次研究了外周血mSEPT9 檢測(cè)癌癥的性能并隨之推出第一代Epi proColon 試劑盒(Epi proColon 1.0)。 Church 等[13]大型前瞻性研究報(bào)道,Epi proColon 1.0 檢出CRC患者敏感性I 期為35%,II 期63%,III 期46%,IV 期77.4%,總體特異性為91.4%。 Nian 等[14]對(duì)25 項(xiàng)研究的meta 分析中指出Epi proColon 1.0 試驗(yàn)的總體敏感性為71%,總體特異性為92%。 可以看出,第一代Epi proColon 在CRC 篩查方面已經(jīng)表現(xiàn)出很高的敏感性。

目前,第二代檢測(cè)試劑盒Epi proColon 2.0 已經(jīng)上市。 與第一代Epi proColon 試驗(yàn)相比,第二代檢測(cè)方法在提高效率的同時(shí),達(dá)到了更高的敏感性和特異性。 Wang 等[15]指出應(yīng)用Epi proColon 2.0 后,檢測(cè)靈敏度從48.2%～73.3%提高到約71.00%～95.6%,特異性從80.0%～91.5%提高到84.8%～98.9%。 根據(jù)Potter 等[16]的報(bào)告,Epi proColon 2.0可以檢測(cè)低至7.8 pg/mL 的甲基化SEPTIN9。

此外,新興的senicolon 檢測(cè)法同樣具有較好性能。 Wu 等[17]的RESEP 機(jī)會(huì)性篩查研究中表明,senicolon 檢測(cè)法的結(jié)直腸癌的檢出率為76.6%,特異性為95.9%。 且該種檢測(cè)方法具有更優(yōu)化的技術(shù)、更便捷的操作和更低的成本,與商業(yè)化的mSEPT9 檢測(cè)方法Epi proColon 2.0 相比,其性能沒有差異。 然而該方法需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

2.2 算法及選擇

由于mSEPT9 試驗(yàn)是在未甲基化cfDNA 的大背景下檢測(cè)微量的mSEPT9 而設(shè)計(jì)的,所以大多數(shù)研究都進(jìn)行了多次聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)以增強(qiáng)檢測(cè)敏感性。 mSET9 試驗(yàn)的算法規(guī)定在這m 次PCR 重復(fù)實(shí)驗(yàn)中至少需要出現(xiàn)n 次陽性,才可以判定為此次試驗(yàn)陽性,該規(guī)定計(jì)作n/m 算法(n≤m)。常用的有1/1、1/2、1/3 和2/3 四種算法,1/1 算法為1 次PCR 重復(fù)實(shí)驗(yàn)中要求出現(xiàn)1 個(gè)陽性,則判斷樣品為陽性;1/2 算法為2 次PCR 重復(fù)實(shí)驗(yàn)中要求至少出現(xiàn)1 次陽性,則判斷樣品為陽性;1/3 算法為3 次PCR 重復(fù)試驗(yàn)中要求至少出現(xiàn)1 次陽性,則判斷樣品為陽性;2/3 算法為3 次PCR 重復(fù)試驗(yàn)中要求至少出現(xiàn)2 次陽性,則判斷樣品為陽性。

在使用多種算法的研究中可以觀察到不同的算法擁有不同的檢測(cè)性能。 Song 等[18]對(duì)19 項(xiàng)相關(guān)研究不同算法的靈敏度和特異性進(jìn)行了分析比較,結(jié)果顯示,1/3 算法的敏感性(0.80)顯著高于其他所有算法,特異性(0.85)顯著低于其他所有算法,而2/3 算法的特異性最高(0.95)。 2/3 和1/1 算法的敏感性和特異性非常相似(敏感性：0.74 vs 0.73,特異性：0.95 vs 0.93)。 1/2 算法靈敏度最低(0.59),特異性(0.91)可接受。 可以看出,2/3 算法的整體性能最好,而1/3 算法的感敏度最好。 1/3算法以較低的特異性為代價(jià)提供了最佳的敏感性,而2/3 算法在敏感性和特異性之間提供了最佳的平衡,這與Nian 等[14]研究結(jié)論一致。

算法的選擇應(yīng)該基于研究的特定需求。 如果優(yōu)先級(jí)是排除健康的陰性患者,應(yīng)該使用特異性較高的算法,此時(shí)推薦使用1/3 算法,但是,如果優(yōu)先級(jí)是識(shí)別盡可能多的真正病人來提高疾病檢出率,如篩選試驗(yàn),應(yīng)該使用敏感度最高的算法,此時(shí)推薦2/3 算法。

2014—2018 年國(guó)內(nèi)外關(guān)于mSEPT9 檢測(cè)結(jié)直腸癌不同試劑盒不同算法的敏感性和特異性檢驗(yàn)結(jié)果,詳見表1。

表1 mSEPT9 檢測(cè)結(jié)直腸癌的敏感性和特異性結(jié)果Table 1 Sensitivity and specificity of mSEPT9 in colorectal cancer detection

2.3 試驗(yàn)敏感性與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

mSEPT9 試驗(yàn)敏感性主要取決于外周血SEPTIN9 水平,而外周血SEPTIN9 主要來源于腫瘤細(xì)胞的釋放,不同分期的腫瘤,其腫瘤大小,浸潤(rùn)程度,分化程度均大有不同,因此其外周血SEPTIN9水平也有顯著差異。 He 等[19]對(duì)其進(jìn)行了多中心的系統(tǒng)性研究,結(jié)果表明早期CRC(0 期和1 期)的敏感性明顯低于晚期CRC(II、III 和IV 期)。 Jin 等[20]和?rntoft 等[21]的研究結(jié)果也證實(shí)了此點(diǎn)。 Song等[22]研究發(fā)現(xiàn)血漿mSEPT9 水平與腫瘤最大直徑呈線性關(guān)系。 Fu 等[23]研究表明腫瘤大小為＞5 cm的CRC 患者mSEPT9 陽性率明顯高于腫瘤大小≤5 cm 的CRC 患者(77.3% vs 51.7%)。 He 等[19]研究中對(duì)不同浸潤(rùn)程度的CRC 進(jìn)行比較,結(jié)果顯示未觸及漿膜層的CRC 的mSEPT9 敏感性低于觸及或生長(zhǎng)于漿膜層外的腫瘤。 分化程度越低mSEPT9 檢出率越高,Fu 等[23]研究同樣指出與組織學(xué)分級(jí)較低(1 級(jí)和2 級(jí))的CRC 病例相比,組織學(xué)分級(jí)較高的3 級(jí)和4 級(jí)mSEPT9 陽性率較高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(75.0% vs 51.5%)。

He 等[19]還進(jìn)一步研究比較了CRC 常見腫瘤位置的敏感性,得出mSEPT9 在升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸的敏感性無差異,這與Song等[24]、Church 等[13]及Jin 等[20]研究結(jié)果一致。

3 mSEPT9 試驗(yàn)在CRC 患者中的臨床應(yīng)用

3.1 結(jié)直腸癌篩查及早期診斷

mSEPT9 試驗(yàn)在人群篩查試驗(yàn)中有很高的敏感性和特異性。 PRESEPT 研究[13]是迄今為止唯一對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)無癥狀人群進(jìn)行的篩查研究。 該研究顯示mSEPT9 試驗(yàn)檢測(cè)CRC 的總體敏感性為48.2%,總體特異性為91.5%。 Wu 等[17]的RESEPT 研究中,首次報(bào)道了針對(duì)中國(guó)人mSEPT9 試驗(yàn)機(jī)會(huì)性篩查(有癥狀高危人群)結(jié)果。 該研究指出mSEPT9試驗(yàn)的敏感性為76.6%,特異性為95.9%。 此外,在最近Song 等[25]一項(xiàng)機(jī)會(huì)性篩選研究中,mSEPT9試驗(yàn)的敏感性為75.1%,特異性為95.1%。 可以看出,mSEPT9 試驗(yàn)在CRC 人群篩查中表現(xiàn)出良好性能。

除人群篩查試驗(yàn)外,多項(xiàng)臨床病例研究也表明,mSEPT9 是CRC 篩查的可靠生物標(biāo)記物。 Wang等[15]2018 年對(duì)多項(xiàng)臨床病例研究進(jìn)行meta 分析后指出,應(yīng)用Epi proColon 2.0 檢測(cè)mSEPT9 的敏感度約為71.0%～95.6%,特異性約為84.8%～98.9%。Nian 等[14]2017 年的meta 分析(25 項(xiàng)研究)中指出應(yīng)用Epi proColon 1.0 試驗(yàn)的總體敏感性為71%,總體特異性為92%,Epi proColon 2.0 試驗(yàn)的總體敏感性為76%,總體特異性為94%。 Sun 等[26]2018 年的meta 分析(29 項(xiàng)研究)報(bào)告的敏感性范圍在37%至96%之間,特異性約79%到99%,同時(shí)該meta 分析還利用受試者工作特征曲線下方面積(AUC)和診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)研究了總體測(cè)試性能以及病例間的緊密性和診斷效率,證實(shí)了甲基化SEPTIN9 無論在1/3 和2/3 算法中都是CRC 良好的腫瘤標(biāo)志物。

雖然mSEPT9 試驗(yàn)對(duì)CRC 的檢測(cè)具有足夠的敏感性和特異性,早期篩查診斷CRC 的能力更值得我們關(guān)注及檢驗(yàn)。 對(duì)此,Song 等[24]一項(xiàng)meta 分析(19 項(xiàng)研究)將各階段的陽性檢出率(PDR)匯總分析,得出隨著臨床分期的增加,其檢出率呈上升趨勢(shì),更重要的是,在目前的體外診斷方法中mSEPT9試驗(yàn)早期CRC 檢出率相當(dāng)高(I 期和II 期的檢出率分別為59.6%和85.7%)。 使用2/3 或1/1 算法進(jìn)行mSEPT9 試驗(yàn)檢測(cè),分別檢測(cè)出大約50%的I 期CRC 和70%的II 期CRC,都代表早期CRC 的高PDR。 因此mSEPT9 試驗(yàn)對(duì)早期CRC 篩查及診斷具有高度敏感性及特異性。

3.2 CRC 手術(shù)療效評(píng)價(jià)、預(yù)后預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)

常規(guī)外科手術(shù)療效多以創(chuàng)傷程度、恢復(fù)速度及術(shù)后生存時(shí)間等方面加以評(píng)價(jià),然而利用cfDNA 水平評(píng)價(jià)手術(shù)療效研究很少。 Song 等[22]首次研究了mSEPT9 試驗(yàn)在CRC 手術(shù)療效評(píng)價(jià)的作用,結(jié)果顯示97.5%(117/120)的受試者術(shù)后1 d mSEPT9 水平明顯下降,且超過一半的患者外周血mSEPT9 下降到檢測(cè)不到的水平,術(shù)后7 d mSEPT9 水平進(jìn)一步下降。 Fu 等[23]對(duì)19 例經(jīng)手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者術(shù)前和術(shù)后的mSEPT9 進(jìn)行配對(duì)研究,結(jié)果顯示,16 例中有14 例(87.5%)mSEPT9 由術(shù)前陽性轉(zhuǎn)為術(shù)后陰性。 可見,血漿mSEPT9 水平與CRC 具有顯著負(fù)相關(guān)性。 手術(shù)療效越好,術(shù)后mSEPT9 水平越低,甚至轉(zhuǎn)為陰性。

另外有研究表明,mSEPT9 對(duì)CRC 的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有較好的提示作用。 Song 等[22]通過監(jiān)測(cè)mSEPT9 水平對(duì)120 名患者的預(yù)后預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)能力進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果顯示：mSEPT9 檢測(cè)陽性的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于檢測(cè)陰性的患者(危險(xiǎn)比[HR] =2.51;95%置信區(qū)間：1.03 ～6.12;p=0.036),表明mSEPT9 是手術(shù)治療后預(yù)后及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)指標(biāo),這與Fu 等[23]研究結(jié)果一致。 此外在Tham等[27]一項(xiàng)對(duì)150 名CRC 患者為期5 年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示,血清中SEPTIN9 的高甲基化水平是腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤特異性生存不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 術(shù)后mSEPT9 狀態(tài)可能直接提示患者是否存在隱匿性腫瘤細(xì)胞,并預(yù)測(cè)術(shù)后疾病復(fù)發(fā)可能。

3.3 作為輔助分子參數(shù),參與TNM 分期

結(jié)腸鏡檢查和最新影像學(xué)對(duì)CRC 的準(zhǔn)確分期是治療計(jì)劃和預(yù)后的基礎(chǔ)。 定期更新的UICC 和TNM 分級(jí)系統(tǒng)仍然是全球分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),僅僅根據(jù)放射學(xué)上確定的解剖程度來分期癌變病變,忽視了對(duì)實(shí)體腫瘤生物學(xué)行為和侵襲性的新認(rèn)識(shí),而且在準(zhǔn)確性方面也有相當(dāng)大的缺陷。 SEPTIN9 甲基化作為輔助分子分期參數(shù)表現(xiàn)突出,能夠以增量的方式區(qū)分病理性UICC 和TNM 分期,因此與已建立的TNM 系統(tǒng)相結(jié)合,能夠提高現(xiàn)有方案的效率[28]。

3.4 與其他標(biāo)記物(或方法)對(duì)比及聯(lián)合應(yīng)用

CEA 作為廣譜腫瘤標(biāo)志物,對(duì)于胃腸道(尤其是結(jié)直腸癌)及其他臟器的腫瘤監(jiān)測(cè)具有一定提示作用, 但對(duì)腫瘤的早期診斷效果不佳。 但將mSEPT9 同CEA 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則顯示出優(yōu)于二者單獨(dú)使用的效果。 Wu 等[17]研究結(jié)果表明,單獨(dú)使用mSEPT9 法的靈敏度為77.0%,CEA 則為41.3%,而mSEPT9+CEA 聯(lián)合法敏感性可達(dá)到86.4%。 所以與單獨(dú)使用mSEPT9 相比,更推薦mSEPT9+CEA 聯(lián)合方法作為CRC 患者的篩查。

大便潛血試驗(yàn)作為消化系統(tǒng)疾病的常規(guī)檢查,其陽性結(jié)果表明存在急性或慢性消化道出血,常提示潰瘍,腫瘤等疾病的存在。 但其對(duì)疾病的特異性極低。 雖不作為特異性篩查指標(biāo),但作為常規(guī)篩查選項(xiàng),其陽性結(jié)果則同樣可增加mSEPT9 試驗(yàn)的敏感性。 Xie 等[29]研究表明mSEPT9+FOBT 聯(lián)合法提高了CRC 篩查的敏感性,與單獨(dú)使用SEPTIN9 有顯著性差異(84.1% vs 61.8%)。 Johnson 等[30]及Wu等[17]同樣證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用的有效性。

糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)(FIT)是近年來新興的結(jié)腸癌篩查方法。 其通過免疫組化方法檢測(cè)糞便中的血紅蛋白,其結(jié)果較糞便潛血試驗(yàn)具有更高的精確性。 關(guān)于FIT 與mSEPT9 試驗(yàn)在結(jié)腸癌早期診斷中的敏感性比較,目前仍有較大爭(zhēng)議[20,26],但兩者聯(lián)合應(yīng)用的敏感性明確高于二者的單獨(dú)應(yīng)用[19-21]。

mSEPT9 作為新興的CRC 早期診斷標(biāo)志物具有較高的特異性及敏感性,而聯(lián)合其他顯著性較高的標(biāo)記物篩查CRC 則可獲得更好的效果。 但由于每個(gè)標(biāo)記物的假陽性病例的積累,特異性可能會(huì)降低,因此,這些組合的特異性還需要進(jìn)一步檢查。最佳組合可能是最能平衡敏感性和特異性的組合。

4 存在問題

mSEPT9 試驗(yàn)雖然對(duì)CRC 疾病所有階段顯示出高敏感性和特異性,但目前檢查仍未實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化,檢測(cè)過程仍需較多人工操作,成本較高。 由Ladabaum 等[31]進(jìn)行的成本模擬分析顯示,與FOBT、FIT 和結(jié)腸鏡檢查等現(xiàn)有篩查策略相比,基于mSEPT9 的篩查方法并沒有節(jié)省成本。 但在群體水平上mSEPT9 能夠增加人群的參篩比例,在可接受的成本下可以讓CRC 患者獲得更多其它受益。

CRC 通常由腺瘤演變而來,非侵襲性腫瘤(腺瘤性息肉)的檢測(cè)是CRC 篩查計(jì)劃的重要組成部分。 早期發(fā)現(xiàn)這些癌前病變,能夠明顯降低CRC 的死亡率。 Nian 等[14]在2017 年發(fā)表的meta 分析結(jié)果顯示,mSEPT9 對(duì)腺瘤和息肉的檢測(cè)靈敏度分別為15%和5%,2018 年Fu 等[23]研究報(bào)道中指出腺瘤患者mSEPT9 陽性率明顯低于CRC (7.9% vs 61.2%),因此mSEPT9 對(duì)CRC 癌前病變的篩查仍有較大缺陷。

5 小結(jié)及未來展望

綜上所述,外周血甲基化SEPTIN9 與結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),外周血中SEPTIN9 基因甲基化水平不僅可以用于結(jié)直腸癌的篩查及早期診斷,還可以用于CRC 手術(shù)療效評(píng)價(jià)及預(yù)后監(jiān)測(cè)。 但其具體效果評(píng)價(jià)仍需要更多的臨床評(píng)估。

在未來,破譯DNA 甲基化在內(nèi)的表觀遺傳信息,并將其應(yīng)用于選擇合適的檢測(cè)方法和開發(fā)相應(yīng)的治療方法,從而進(jìn)一步優(yōu)化mSEPT9 檢測(cè)后,有可能改變結(jié)直腸癌的診斷和治療,提高預(yù)后。 同時(shí)如將mSEPT9 與已建立的TNM 系統(tǒng)相結(jié)合,將有助于CRC 的分子疾病分期,可能會(huì)提高現(xiàn)有方案的效率達(dá)到個(gè)性化治療。 近年來雖然酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療和程序性死亡-1/程序性死亡配體-1(PD-1/PD-L1)免疫治療已經(jīng)在腫瘤治療方面有了重大突破,但尚無任何治療與基因甲基化狀態(tài)相關(guān)。 基因甲基化相關(guān)治療的建立可能是癌癥治療的又一個(gè)巨大飛躍。