中醫(yī)對(duì)“時(shí)行感冒”疫病的認(rèn)知?dú)v程與辨證論治策略

張?jiān)u滸, 石 宇, 張雨茜, 張迎新, 王榮花

(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院, 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

近20年來，由嚴(yán)重季節(jié)性甲流感(H1N1)、高致病性禽流感(H5N1、H7N9)、冠狀病毒(SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)等感染引起的急性呼吸道傳染病嚴(yán)重威脅人類健康[1-2]。此類呼吸道病毒性疾病不僅傳染性強(qiáng)，而且致死率高，尤其是由此類病毒感染引起的急性肺損傷并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)仍無有效的治療方法[3-5]。中醫(yī)將病毒性疾病稱為瘟疫，其具有起病急、病勢(shì)兇、傳變快、易流行、易傳染等特征。通過長(zhǎng)期對(duì)此類疫病的流行特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及病程轉(zhuǎn)歸等經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，逐步形成了比較完善的中醫(yī)瘟疫辨證論治理論體系[6-8]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[9-13]表明，復(fù)方中藥與單純西藥靶向抗病毒的作用機(jī)制不同，復(fù)方中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，其不僅可以直接殺滅病毒，阻斷病毒感染宿主或者抑制病毒復(fù)制，而且可以通過降低病毒感染引起的細(xì)胞損傷以及調(diào)控炎癥相關(guān)因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，發(fā)揮“扶正祛邪”之功效。本研究對(duì)中醫(yī)瘟疫的認(rèn)知?dú)v史過程及瘟疫辨證論治方法進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)病毒性疾病的認(rèn)知與治療思路，探討中醫(yī)藥治療病毒性疾病的策略，以期為防控以流感與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)為代表的急性呼吸道傳染性疾病提供新思路。

1 中醫(yī)對(duì)瘟疫等時(shí)行感冒的認(rèn)知?dú)v程

瘟疫屬中醫(yī)“溫病”范疇，屬外感病。中國(guó)最早的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問篇》將此類外感病總稱為“瘟疫”，其曰: “今夫熱病者，皆傷寒之類也，或愈或死。”《難經(jīng)·四十九難》較為形象地描繪了此類疾病的病癥: “何以知傷寒得之？然: 當(dāng)譫言妄語(yǔ)。何以言之？肺主聲，入肝為呼，入心為言，入脾為歌，入腎為呻，自入為哭。故知肺邪入心，為譫言妄語(yǔ)也。其病身熱，灑灑惡寒，甚則喘咳，其脈浮大而澀?！敝嗅t(yī)大師張仲景在《傷寒論·傷寒例》中詳細(xì)描述了此病不同季節(jié)發(fā)病的特點(diǎn): “凡時(shí)行者，春時(shí)應(yīng)暖，而反大寒; 夏時(shí)應(yīng)熱，而反大涼; 秋時(shí)應(yīng)涼，而反大熱; 冬時(shí)應(yīng)寒，而反大溫。此非其時(shí)而有其氣，是以一歲之中。長(zhǎng)幼之病多相似者，此則時(shí)行之氣也?！边@是中醫(yī)對(duì)此類外感病具有傳染性、流行性等特點(diǎn)的最早認(rèn)知。巢元方在《諸病源候論》中將外感病劃分為傷寒、時(shí)行、熱病、溫病、疫癘等5類，其論述疫癘時(shí)提到: “皆由一歲之內(nèi)，節(jié)氣不和，寒暑乖候，或有暴風(fēng)疾雨。霧露不散，則民多疾疫。病無長(zhǎng)少，率皆相似，如有鬼厲之氣，故云疫癘病。”這是中醫(yī)學(xué)對(duì)疫病流行性特點(diǎn)的最早描述。《諸病源候論》中描述的證候“其病與溫病及暑病相似，頭痛、腰、脊疼，內(nèi)熱、鼻干、不得眠、胸脅熱、腹?jié)M、咽干、口熱、舌干而引飲”也與現(xiàn)代呼吸道病毒如流感病毒、冠狀病毒感染引起的癥狀極為相似。《諸病源候論》中首次提出了預(yù)防瘟疫的方法: “夫時(shí)行氣病者，此皆因歲時(shí)不和，溫涼失節(jié)，人感乖戾之氣而生，病者多相染易，故預(yù)服藥以防之?！北彼蔚臈钍垮谄洹度数S直指方》中直接將此類疾病描述為“感冒”: “感冒風(fēng)邪，發(fā)熱頭痛，咳嗽聲重，涕唾稠黏。”明末的吳又可在《瘟疫論》中將此類疾病稱為“癘氣”: “夫瘟疫之為病，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！鼻宕牧峙迩僭凇额愖C治裁》中將此類疾病稱為“時(shí)行感冒”: “時(shí)行感冒，寒熱往來，傷風(fēng)無汗?！敝链?，中醫(yī)對(duì)此類呼吸道病毒感染的流行特點(diǎn)和發(fā)病癥狀有了較為系統(tǒng)、全面的認(rèn)知，并有了自身完善的辨證論治理論體系。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)時(shí)行感冒的認(rèn)知?dú)v程

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)流感病毒引起的時(shí)行感冒的認(rèn)知

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)時(shí)行感冒的認(rèn)知較為清楚，其中具有襲肺能力的主要是呼吸道病毒，如流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒等，其中流感病毒與冠狀病毒引起的急性呼吸道疾病與時(shí)行感冒的描述最為相似。現(xiàn)代病原學(xué)研究[1-2]表明，流感病毒屬正鏈單股RNA病毒，包括甲、乙、丙型，其中甲型抗原變異性最強(qiáng)，每年都可感染人類和其他動(dòng)物，引起輕、中、重度疾病，可侵襲各個(gè)年齡組人群，常引起世界性大流行。近年來相繼發(fā)生的高致病性禽流感H5N1和H7N9也屬于此類疾病。乙型流感病毒變異性較弱，僅感染人類，一般引起輕微的疾病，主要侵襲兒童，可引起局部爆發(fā)，也是造成冬季流感的病原之一。近年來中國(guó)局部地區(qū)都有Yamagata和Victoria亞系乙型流感病毒爆發(fā)性流行[14]。丙型抗原比較穩(wěn)定，僅引起嬰幼兒感染和成人散發(fā)病例，且未發(fā)現(xiàn)抗原變異與新亞型，很少在人群中大流行。

普通季節(jié)性甲流感病毒主要引起呼吸道局部感染，很少引起病毒血癥，多呈季節(jié)性廣泛流行，北方以冬季為主，南方四季都有發(fā)生，在夏季和冬季達(dá)到高峰; 傳染源主要是患者，其次為隱性感染者，感染的動(dòng)物亦可傳染人; 病毒主要傳染途徑是經(jīng)飛沫、氣溶膠在呼吸道間傳播; 人群普遍易感，潛伏期取決于侵入病毒量和機(jī)體免疫狀態(tài)，一般為1～4 d[1]。病毒感染呼吸道上皮細(xì)胞后，可迅速形成子代病毒并擴(kuò)散和感染鄰近細(xì)胞，引起廣泛的細(xì)胞空泡變性，患者會(huì)出現(xiàn)畏寒、頭痛、發(fā)熱、渾身酸痛、鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀。在癥狀出現(xiàn)的最初1～2 d, 病毒隨分泌物大量排出，此后則迅速減少。流感發(fā)病率高，但病死率低，死亡病例多為有細(xì)菌性感染并發(fā)癥的嬰幼兒、老年人群等。但嚴(yán)重的季節(jié)性流感H1N1、高致病性禽流感H5N1、H7N9則與普通流感不同，感染后?？梢饑?yán)重的急性呼吸道感染癥狀，部分患者會(huì)迅速發(fā)展為急性肺損傷，甚至更為嚴(yán)重的ARDS, 出現(xiàn)呼吸衰竭和多器官損傷，并最終導(dǎo)致患者死亡[2]?？绶N間傳播的高致病性禽流感H5N1與H7N9臨床致死性高的主要原因均與其感染后導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴引發(fā)的急性肺損傷及ARDS相關(guān)。

針對(duì)上述流感病毒引起的急性呼吸道感染，目前西醫(yī)主要采取對(duì)癥治療、抗病毒治療以及特異性免疫治療等策略。對(duì)癥治療主要是針對(duì)流感患者的臨床癥狀采用合理的藥物進(jìn)行治療，如針對(duì)發(fā)熱、頭疼、咽痛而服用退燒藥如布洛芬、安乃近、阿司匹林、撲熱息痛等；抗病毒治療主要采取抗病毒藥物如神經(jīng)氨酸酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、流感病毒基質(zhì)蛋白酶抑制劑等進(jìn)行治療。但針對(duì)高致病性H5N1和H7N9禽流感病毒引起的重癥流感，上述治療策略很難取得理想療效[1-2]。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)冠狀病毒引起的時(shí)行感冒的認(rèn)知

冠狀病毒(CoV)是一種在自然界廣泛存在的能引起人獸共患疾病的線性單股正鏈的RNA病毒，其宿主范圍甚廣，其感染人、鳥類、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、寵物、駱駝和蝙蝠后能引起呼吸道或胃腸道疾病[15]。目前已發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒主要分為以下4種: α-冠狀病毒(α-CoV)、β-冠狀病毒(β-CoV)、δ-冠狀病毒(δ-CoV)和γ-冠狀病毒(γ-CoV)[16]。目前已被證實(shí)可感染人的冠狀病毒有7種，其中HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1為常見的感染人的冠狀病毒，而急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)以及近期全球流行的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)都是由動(dòng)物冠狀病毒跨種間傳播而感染人類[3-5, 15-16]。普通冠狀病毒HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-HKU1僅可引起免疫力不成熟的兒童或者免疫力低下的老年人群發(fā)生感冒與下呼吸道感染，而HCoV-NL63感染可引起(偽)小兒麻痹和細(xì)支氣管炎。與上述低致病性冠狀病毒不同, SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2不僅傳播力強(qiáng)，而且可引起嚴(yán)重的急性呼吸道疾病，其中2002—2004年爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)[17]曾導(dǎo)致774人死亡, 2012年至2020年1月31日，中東呼吸綜合征(MERS)已導(dǎo)致866人死亡[18]。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)上述冠狀病毒感染引起的急性呼吸道疾病的致病機(jī)制仍尚未明確，臨床上仍無特效的抗病毒藥物，目前仍主要采取對(duì)癥治療、抗病毒治療以及特異性免疫治療等策略。對(duì)癥治療手段與治療流感相似，如發(fā)熱、頭疼、咽痛應(yīng)服用退燒藥，呼吸衰竭則采用輸氧治療，抗感染治療主要采用糖皮質(zhì)激素，而抗病毒治療主要采用廣譜抗RNA病毒如利巴韋林等藥物進(jìn)行治療[5]。但針對(duì)由SARS-CoV、SARS-CoV-2等冠狀病毒感染引起的重癥、危重癥病例，上述治療策略也難以取得理想療效。

3 中醫(yī)對(duì)時(shí)行感冒的辨證論治方法

一般感冒又稱為“受涼”，是由于外感風(fēng)寒或換季時(shí)氣溫起伏較大而引起的一系列體征。一般感冒全年均可發(fā)生，但一般多因氣候變化、冷熱失常、人體衛(wèi)氣不固、感受外邪而發(fā)病。外邪，即指六淫(風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火)或時(shí)行病毒。風(fēng)邪為六淫之首，在不同季節(jié)，風(fēng)邪往往與其他當(dāng)令之時(shí)氣結(jié)合而傷人，如冬季兼寒，春季兼熱，夏季夾暑濕，秋季兼燥氣，故感冒也有夾寒、夾熱、夾濕、夾暑、夾燥之別[19]。一般可分為風(fēng)寒感冒、風(fēng)熱感冒、時(shí)行感冒及暑濕感冒。時(shí)行感冒所述的癥狀與現(xiàn)代流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒以及副流感病毒感染引起的呼吸道疾病癥狀類似。中醫(yī)治療時(shí)行感冒的早期基本原則是宣通肺氣、照顧兼癥，病情繼續(xù)發(fā)展多見肺熱亢盛，可出現(xiàn)肺失宣肅，甚至肺氣郁閉的病理變化，疾病發(fā)展至后期又可出現(xiàn)肺之氣陰耗傷或痰瘀阻滯肺絡(luò)[7-8, 15, 19]。中醫(yī)治療具有辨證論治的理念與方法: 邪犯肺衛(wèi)時(shí)，主以疏表透邪，并注意配合清宣肺熱; 肺熱亢盛時(shí)，主以清宣肺熱; 肺氣郁閉較甚者，則主宣肺、瀉肺; 恢復(fù)期患者正氣未復(fù)，氣陰兩虛，肺胃陰傷者，主以甘寒養(yǎng)陰，兼清余熱。

在上述辨證論治方法論指導(dǎo)下，中醫(yī)針對(duì)上述不同病機(jī)總結(jié)出了不同的治療方案。輕癥辨證治療方案: ① 風(fēng)熱犯衛(wèi)。治療宜疏風(fēng)解表、清熱解毒為主，基本方是銀翹散合桑菊飲加減; ② 熱毒襲肺。治療宜清熱解毒、宣肺止咳，基本方為麻杏石甘湯加減。重癥辨證治療方案: ① 毒熱壅肺。治療宜解毒清熱、瀉肺活絡(luò)，基本方為宣白承氣湯加減; ② 毒熱內(nèi)陷。內(nèi)閉外脫治療宜益氣固脫、清熱解毒，基本方為參附湯加減?；謴?fù)期辨證論治方案: 益氣養(yǎng)陰，基本方為沙參麥門冬湯加減。此外，病情變化往往可兼夾濕、滯、痰、結(jié)、瘀等有形之邪，可配合化濕、導(dǎo)滯、祛痰、攻結(jié)、化瘀等法。中醫(yī)運(yùn)用這些治法的優(yōu)勢(shì)是不必等到明確病原體后才能用藥，即使今后再出現(xiàn)一些新的呼吸道病毒性疾病，中醫(yī)仍然可以在辨證論治理論的指導(dǎo)下，根據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)，提出相應(yīng)的治療方法[7-8, 15, 19]。針對(duì)此次全球爆發(fā)的COVID-19, 中醫(yī)依據(jù)該病不同發(fā)病階段的特征，采用藿香正氣膠囊、金花清感顆粒、疏風(fēng)解毒膠囊、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺排毒方等中藥方劑治療，取得了很好的療效，尤其在防止輕癥向重癥、危重癥轉(zhuǎn)化方面的優(yōu)勢(shì)突出[20]。

4 傳統(tǒng)中草藥處方治療時(shí)行感冒的作用特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)

中醫(yī)在治療時(shí)行感冒的醫(yī)療實(shí)踐中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并為預(yù)防和治療呼吸道病毒性感染積累了諸多良方。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)引起時(shí)行感冒的呼吸道病毒如流感病毒、冠狀病毒復(fù)制機(jī)制以及致病機(jī)制的研究不斷深入，中藥復(fù)方以其“多成分、多靶點(diǎn)、多藥效”的特點(diǎn)在治療此類疾病中的優(yōu)勢(shì)逐漸被認(rèn)知。在抑制病毒感染與復(fù)制方面，中藥復(fù)方具有多成分與多靶點(diǎn)的特性，不僅可干擾病毒吸附、融合及脫殼等入侵起始感染過程，而且可抑制病毒基因組的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、翻譯、組裝和新生病毒釋放等過程，進(jìn)而阻止病毒的復(fù)制[21]。在減輕病毒感染引起的細(xì)胞損傷方面，中藥復(fù)方可憑借其多成分的優(yōu)勢(shì)，調(diào)節(jié)呼吸道病毒感染引起的細(xì)胞炎癥因子失衡，降低肺組織中趨化因子如趨化因子配體-5(CXCL-5)、CXCL-8、CXCL-10以及細(xì)胞炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、γ干擾素(IFN-γ)等表達(dá)，提高抗炎因子IL-10的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到減輕病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的急性免疫性肺損傷[22-25]。在調(diào)控宿主免疫功能方面，中藥復(fù)方不僅可以通過增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬病毒和殺傷病毒感染細(xì)胞的功能來提高宿主的非特異性免疫反應(yīng)，而且可以通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，提高CD4+與CD8+的比值以及促進(jìn)抗原提呈等特異性免疫反應(yīng)來提高宿主的細(xì)胞免疫與體液免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用[25-28]。中藥復(fù)方在對(duì)癥治療方面也有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其不僅可以通過發(fā)汗解表改善呼吸道病毒感染的常見發(fā)熱癥狀，而且可以發(fā)揮止咳、平喘、祛痰等功效，改善患者的呼吸功能，這是中藥處方治療病毒性疾病的顯著優(yōu)勢(shì)之一[29-31]。中國(guó)歷代名方中治療時(shí)行感冒的中藥處方主要來自銀翹散、桑菊飲、麻杏石甘湯、小柴胡湯、羌銀解熱湯、桂枝湯、柴胡桂枝湯、麻黃湯、大青龍湯、葛根湯、清瘟敗毒飲等經(jīng)典名方，或由這些經(jīng)典名方加減而成。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上用于治療流行性感冒的中成藥種類繁多，但大部分都是疏風(fēng)解表、清熱解毒類方劑，如清熱解毒的中成藥有復(fù)方銀花解毒顆粒、復(fù)方雙花口服液、清開靈顆粒、清熱解毒片、金葉敗毒顆粒、金蓮清熱顆粒、抗病毒口服液、四季抗病毒合劑、清熱解毒口服液等; 治療風(fēng)寒感冒的中成藥有小柴胡顆粒、傷風(fēng)停膠囊、風(fēng)寒感冒顆粒、感冒清熱膠囊、感冒清熱顆粒、姜棗祛寒顆粒; 治療風(fēng)熱感冒的中成藥有復(fù)方銀花解毒顆粒、雙黃連口服液、連花清瘟顆粒、麻杏石甘湯、風(fēng)熱感冒顆粒、抗病毒口服液、小兒金翹顆粒、麻芩散顆粒、桑菊感冒片、銀黃顆粒等。

5 展 望

中醫(yī)藥作為中華民族長(zhǎng)期與疾病斗爭(zhēng)過程中積淀下來的“瑰寶”，在人類歷史上歷次重大傳染性疾病的防治中均發(fā)揮了不可磨滅的作用。近期全球爆發(fā)流行的COVID-19再次警醒世人，針對(duì)自然界這種快速多變的急性病毒性傳染病，人類在短期內(nèi)既不可能獲得疫苗，也不可能有特效的靶向抗病毒藥物。針對(duì)時(shí)行感冒的臨床特點(diǎn)，采用辨證論治的理念，可以充分發(fā)揮傳統(tǒng)中藥復(fù)方的多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，貫徹中醫(yī)“標(biāo)本兼治、扶正祛邪”的整體治療觀。作者認(rèn)為中藥復(fù)方對(duì)防治此類急性呼吸道病毒感染性疾病可能具有以下優(yōu)勢(shì): ① 在抗病毒方面，中藥復(fù)方不僅可以直接抑制病毒感染、復(fù)制以及新生病毒生成，而且可以抑制病毒感染引起的細(xì)胞病變，減輕病毒感染介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷; ② 在對(duì)癥治療炎癥因子介導(dǎo)的細(xì)胞損傷方面，中藥復(fù)方可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，不僅可以憑借直接殺滅病毒、阻斷病毒感染宿主的途徑或者抑制病毒復(fù)制等方式發(fā)揮其抗病毒的作用，而且可以調(diào)節(jié)宿主的免疫功能而發(fā)揮其扶正祛邪之功效。