肺癌患者發(fā)生肺栓塞的相關(guān)危險因素分析

崔凱 葛威 盧晨 寧光耀 康寧寧 于在誠

肺癌是目前臨床最常見的惡性腫瘤之一[1]，大量研究表明，肺血栓栓塞(Pulmonary thromboembolism,PTE)是肺癌患者住院期間除癌癥本身以外的第二大死亡原因[2-4]，病死率增加2～8倍，同時嚴(yán)重影響患者的生存時間及治療費(fèi)用。早在 1865 年，Trousseau首次提出胃惡性腫瘤和血栓之間的聯(lián)系[5]。目前關(guān)于肺癌發(fā)生PE的危險因素的相關(guān)研究較少，尤其是NLR、MLR、PLR與PE的研究更少，本次研究旨在通過回顧性收集38例肺癌患者發(fā)生PE的臨床資料，探討肺癌患者發(fā)生PE的相關(guān)獨(dú)立危險因素，為今后臨床工作的預(yù)防及治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2016年1月至2018年12月入住我院胸外科的肺癌患者共238例，其中住院期間確診PE患者38例作為研究組，同期未發(fā)生PE患者200例作為對照組，所有研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷的肺癌，腫瘤分期參照2016年國際抗癌聯(lián)盟推薦的第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組修訂的APE診斷與治療中國專家共識[6]，APE危險分層按 2014 歐洲心臟病學(xué)會(ESC)APE診治指南[7];②均接受手術(shù)治療，③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性肺癌，②術(shù)前下肢超聲即發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)，③研究期間曾因其它疾病行抗凝治療。38例PE患者按照肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)評分分級，其中5例為Ⅳ級，12例為Ⅲ級,8例為Ⅱ級，13例為Ⅰ級，均給予低分子肝素抗凝治療，其中5例行濾器植入術(shù)，35例患者經(jīng)抗凝治療后病情穩(wěn)定，3例患者于住院期間死亡。

二、收集指標(biāo)

分析記錄兩組患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、合并基礎(chǔ)疾病、是否留置中心靜脈導(dǎo)管，腫瘤相關(guān)情況包括病理類型、TNM分期，生化及凝血指標(biāo)包括ALB、D-D，血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)包括WBC、NLR、MLR、PLR。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組一般臨床資料比較

研究組38例其中男性25例，女性13例，平均年齡(73.25±4.32)歲，BMI指數(shù)為(27.75±4.65)，既往有吸煙史22例，飲酒史20例，合并基礎(chǔ)疾病27例，留置中心靜脈導(dǎo)管28例，對照組200例其中男性120例，女性80例，平均年齡(72.48±2.76)歲，BMI指數(shù)為(25.38±2.38)，既往有吸煙史100例，飲酒史115例，合并基礎(chǔ)疾病108例，留置中心靜脈導(dǎo)管48例，除留置中心靜脈導(dǎo)管外(χ2=12.26,P=0.00)，其余兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。

二、兩組腫瘤相關(guān)情況及手術(shù)方式比較

研究組中腺癌22例，非腺癌16例，腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ 23例，Ⅲ～Ⅳ 15例，對照組中腺癌110例，非腺癌90例，腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ 138例，Ⅲ～Ⅳ 62例，兩組患者病例類型及腫瘤分期均無統(tǒng)計學(xué)差異(見表2)。

表1 兩組一般臨床資料比較

注：BMI身體質(zhì)量指數(shù)，*表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

表2 兩組腫瘤相關(guān)情況及手術(shù)方式比較

注：*表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

三、兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較

研究組ALB為(27.76±1.51)g/L，D-D為(1.39±0.22)ug/mL，WBC為(9.45±0.91)*109/L,NLR(6.76±0.73)，MLR(0.64±0.04)，PLR(166.13±2.26),對照組ALB為(34.36±1.72)g/L，D-D為(0.47±0.18)ug/mL，WBC為(5.38±0.70)*109/L,NLR(2.84±0.33)，MLR(0.35±0.13)，PLR(164.32±2.88),兩組除PLR外，其余均有統(tǒng)計學(xué)差異(見表3)。

四、肺癌發(fā)生PE的logistic回歸分析

根據(jù)上述結(jié)果，對所觀察臨床指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行篩選，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤分期、D-二聚體、WBC、NLR、MLR是肺癌發(fā)生PE的獨(dú)立危險因素(見表4)。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較

注：ALB白蛋白，D-D D-二聚體，WBC白細(xì)胞計數(shù)，NLR中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率，MLR單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率，PLR血小板-淋巴細(xì)胞比率，*表示差異有統(tǒng)計學(xué)差異

表4 肺癌發(fā)生PE的Logistic回歸分析

注：ALB白蛋白，D-D D-二聚體，WBC白細(xì)胞計數(shù)，NLR中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率，MLR單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率，PLR血小板-淋巴細(xì)胞比率

五、NLR、MLR的ROC曲線

NLR評價肺癌患者術(shù)后發(fā)生PE患者預(yù)后的最佳截斷點(diǎn)為5.7，曲線最佳敏感度82%，特異度96%，曲線下面積(AUC)為0.91(95%CI0.85～0.98)，MLR的截斷點(diǎn)為0.50，敏感度62%，特異度83%，AUC面積0.80(95%CI0.71～0.90)(見圖1)。

六、兩組患者的生存時間比較及生存曲線

兩組患者的生存率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組及對照組的中位生存時間分別為11.60個月、17.47個月，Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.21，P=0.04)(見表5)。兩組患者的生存時間曲線(見圖2)。

表5 兩組患者的生存率和中位生存時間比較(n，%)

圖1 NLR、MLR的ROC曲線

圖2 兩組患者的生存曲線圖

討 論

PE指因血栓栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞及脂肪栓塞等各種病因阻塞肺動脈系統(tǒng)的一組疾病或臨床綜合征的總稱，是肺癌患者的常見并發(fā)癥。Blom等人[8]研究表明，肺癌患者VTE風(fēng)險較一般人群增加20倍，但是關(guān)于其發(fā)生的機(jī)制目前尚不明確，可能的原因主要有以下幾個方面：首先肺癌細(xì)胞可通過多種途徑激活因子Ⅹ使血液中的纖維蛋白原及降解產(chǎn)物升高，血液處于高凝狀態(tài)，肺癌細(xì)胞可通過表達(dá)癌促激素直接激活因子Ⅹ或通過產(chǎn)生組織因子Ⅲ，通過外源性凝血途徑激活因子Ⅹ；其次肺癌細(xì)胞通過激活單核細(xì)胞間接激活凝血系統(tǒng)，或通過分泌血管生長因子增加微血管的通透性，使血液處于高凝狀態(tài)；最后在治療過程中采取的手術(shù)或化療等可能損傷血管內(nèi)皮因子從而啟動凝血系統(tǒng)[9-10]。

本次研究通過收集38例肺癌患者合并PE及200例未發(fā)生PE的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、腫瘤病理類型、腫瘤分期、PLR方面差異無統(tǒng)計學(xué)差異，但在留置中心靜脈導(dǎo)管、ALB、D-二聚體、WBC、NLR、MLR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)D-二聚體、WBC、NLR、MLR是肺癌患者合并PE的獨(dú)立危險因素。后期隨訪發(fā)現(xiàn)研究組中位生存期明顯低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。既往Ma L等人通過收集30例肺癌發(fā)生PE患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)病理類型為腺癌是肺癌發(fā)生PE的獨(dú)立危險因素[11]，肺腺癌會產(chǎn)生黏液素，造成局部血栓或贅生物形成，對促凝因子活化的影響，可能觸發(fā)血栓栓塞事件[12-14]，Sakurai M[15]等人通過收集134例Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)D-二聚體的升高與患者生存率密切相關(guān)，D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，可反映纖維蛋白溶解功能，其升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)[16]。D-二聚體的升高可作為判斷肺癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一，研究顯示隨著D-二聚體的升高，患者生存率明顯下降[16]。BLOM[17]等通過收集3220例腫瘤患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，晚期惡性腫瘤患者發(fā)生PE風(fēng)險明顯高于早期腫瘤患者，肺癌TNM分期越高，腫瘤促凝素、凝血酶、細(xì)胞因子等增加，發(fā)生凝血功能紊亂、形成血栓的風(fēng)險越高。

近年研究表明，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板與腫瘤關(guān)系密切，而 NLR、MLR、PLR 則是三種細(xì)胞數(shù)量變化的動態(tài)觀察指標(biāo)，其與機(jī)體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平相關(guān)，炎癥水平的高低與腫瘤導(dǎo)致的細(xì)胞破壞關(guān)系密切[18]，炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤的不同階段具有不同的作用。因此，NLR、PLR 可作為評價腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。Iimori N[19]等人收集34例接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌Ⅳ期患者的臨床資料，結(jié)果顯示NLR可作為評價治療反應(yīng)的指標(biāo)。Qiu X[20]等研究發(fā)現(xiàn)NLR可作為非轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌預(yù)后的評價指標(biāo)。Adhyatma KP[21]等人研究收集了298例前列腺癌的患者資料，發(fā)現(xiàn)PLR對評價前列腺癌患者的預(yù)后具有一定價值,隨訪PLR值的高低有利于預(yù)估患者的生存期。Tagalakis V[22]研究發(fā)現(xiàn)早期死亡的急性PE患者M(jìn)LR明顯低于存活者，MLR可作為急性PE患者早期死亡的獨(dú)立危險因素。本次研究發(fā)現(xiàn)兩組患者NLR、MLR的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)NLR、MLR是肺癌患者合并PE的獨(dú)立危險因素，與既往研究結(jié)果一致，對于PLR在肺癌發(fā)生PE的意義需進(jìn)一步研究。

綜上所述，肺癌患者合并PE，嚴(yán)重縮短患者生存期，D-二聚體、WBC、NLR、MLR是肺癌患者合并PE的獨(dú)立危險因素，臨床上對上述指標(biāo)應(yīng)密切監(jiān)測，及早干預(yù)以降低病死率。