疏肝解郁膠囊與舍曲林治療老年輕中度抑郁癥對照研究

張 霞 李云霞 張 艷 張媛媛 孫中華▲

1.解放軍總醫(yī)院京北醫(yī)療區(qū)紅山口門診部，北京 100091；2.解放軍第984 醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京 100094

抑郁癥是臨床上常見的精神障礙性疾病，其臨床特征主要表現(xiàn)為持久的心情低落，可有自殺念頭或行為，對于年齡≥60 歲的特定人群診斷為老年抑郁癥，考慮與機(jī)體老化、精神挫折、多種軀體疾病及生活孤單等因素相關(guān)，嚴(yán)重影響老年人的心理健康。據(jù)統(tǒng)計老年抑郁癥的發(fā)病率為3%～5%，有的城市可高達(dá)16%［1］。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，2000—2010 年約22.6%的老年人患有不同程度的抑郁癥［2］。世界多國人口老齡化嚴(yán)重，診斷為老年抑郁癥的患者也逐年增加，這應(yīng)該引起廣大醫(yī)護(hù)人員的高度關(guān)注，應(yīng)積極研究老年抑郁癥患者的治療方法。由于多數(shù)老年人伴有各臟器功能減退，多發(fā)共病，甚至衰弱狀態(tài)，對藥物的耐受性降低，這增加了老年抑郁癥患者藥物選擇的難度。舒肝解郁膠囊是最早獲得國家食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗抑郁中成藥，可用于臨床治療輕度與中度抑郁癥患者，為進(jìn)一步證明舒肝解郁膠囊的療效與安全，本研究以舍曲林作為對照藥物進(jìn)行臨床研究，研究共8 周?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2016 年4 月—2019 年10 月在解放軍第984 醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科及解放軍總醫(yī)院京北醫(yī)療區(qū)紅山口門診部就診的老年抑郁癥患者75 例，年齡60～80 歲，男女不限，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組（疏肝解郁膠囊）和對照組（舍曲林）。治療組38 例，男15 例，女23 例；平均年齡（66.3±5.6）歲；大學(xué)及以上學(xué)歷14 例，高中學(xué)歷16 例，初中及以下學(xué)歷8 例；合并高血壓?。?～10 年）11 例、糖尿病（5～8 年）6 例，慢性冠脈綜合征（1～5 年）7 例。對照組37 例，男14 例，女23 例；平均年齡（65.9±4.8）歲；大學(xué)及以上學(xué)歷13 例，高中學(xué)歷17 例，初中及以下學(xué)歷7 例；合并高血壓病（2～11 年）13 例，糖尿病（5～9 年）5 例，慢性冠脈綜合征（2～6 年）5 例。所有慢性病病例均經(jīng)慢性病管理及長期口服藥物控制平穩(wěn)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參照《中國抑郁障礙防治指南》［4］中漢密爾頓抑郁量表17 項版（HAMD-17）的輕中度抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，HAMD-17 評分為≥17 分，≤24 分；③首次發(fā)病，單相抑郁；④意識清楚，認(rèn)知功能正常，無理解及表達(dá)障礙；⑤口服藥物前檢查肝功能、腎功能、甲狀腺功能、空腹血糖、電解質(zhì)及尿常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、體溫、血壓等，檢查結(jié)果大致正常（有臨床意義異常者除外）；⑥所有患者均知情同意，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的身體疾病、癲癇；②疑似或確有藥物、酒精依賴史；③有精神病家族史或親人自殺史；④對舒肝解郁膠囊與鹽酸舍曲林過敏，或以往有類似藥物過敏史；⑤嚴(yán)重自殺傾向或合并精神病性異常癥狀，需要應(yīng)用其它精神藥物及電抽搐治療；⑥入組前兩周用過抗抑郁或抗精神病藥物治療。

脫落與中斷標(biāo)準(zhǔn)：①觀察過程中病情惡化；②因不良反應(yīng)自行或被要求停止治療；③治療觀察期間依從性差、不按規(guī)定服藥或不能按期隨訪、資料不全；④治療中發(fā)生意外而不能堅持治療。統(tǒng)計所有脫落病例不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 治療組口服舒肝解郁膠囊，每次2 粒，2 次/d，早、晚餐后口服，觀察療程共8 周，該藥由四川成都康宏藥業(yè)公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：150213、170318、191102，規(guī)格：0.36 g×28 粒，藥物組成：貫葉金絲桃和刺五加。對照組口服舍曲林片，治療初始劑量為50 mg/d，1 周內(nèi)加至100 mg/d，早晨頓服，觀察療程共8 周，該藥商品名為左洛復(fù)，由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：80M73671、30S27791、30X78079，規(guī)格：50 mg×14 片，主要成分為鹽酸舍曲林。研究觀察期間不再應(yīng)用治療抑郁的其他中、西藥制劑及其他治療方法。有睡眠障礙的患者允許服用酒石酸唑吡坦，10 mg/d，臨睡前頓服。

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中國精神疾病防治指南》［5］中相關(guān)臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，在治療前及治療第2、4、8 周末分別采用HAMD-17 評分，并按HAMD-17 減分率判定療效，減分率=（治療前總分-治療后總分）／治療前總分×100%。治愈：減分率≥75%；顯效：50%≤減分率＜75%；有效：25%≤減分率＜50%；無效：減分率＜25%?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用治療伴發(fā)癥狀量表（TESS）［6］進(jìn)行評定，TESS 于1973 年由美國美國國家精神衛(wèi)生研究所編制，用于評定各種精神藥物引起的成年病人副作用，包括各系統(tǒng)的癥狀，可以全面反映藥物的副反應(yīng)，并對癥狀的嚴(yán)重度、與藥物的關(guān)系及采取的措施加以評定。在用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者的臨床癥狀和各項檢查指標(biāo)，治療前后進(jìn)行實驗室檢查包括：血、尿常規(guī)、肝、腎、甲狀腺功能、血糖、電解質(zhì)、心電圖、體溫、血壓等各1 次，特殊情況下隨時進(jìn)行復(fù)查。

1.2.4 量表評測 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的評分醫(yī)師獨立完成，并對兩組評定結(jié)果進(jìn)行比較分析，但不參與試驗觀察。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各時間點HAMD-17 評分比較

兩組時間點及交互作用比較，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.01），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。提示兩組隨著時間的延長，HAMD-17 評分均下降。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：與治療前比較，兩組治療2、4、8 周HAMD-17 評分均下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05 或P ＜0.01）；組間比較：兩組同期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各時間點HAMD-17 評分比較（分，）

表1 兩組治療前后各時間點HAMD-17 評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01

2.2 兩組總有效率比較

兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組總有效率比較［例，（%）］

2.3 兩組不良反應(yīng)分析

治療前后兩組各項實驗室檢查項目均在正常范圍。治療過程中，治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)4 例（占10.5%）：頭暈1 例，腹瀉1 例，惡心、納差2 例；對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)11 例（占29.7%）：口干2 例，嗜睡3 例，便秘2 例，惡心、納差4 例；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.321，P=0.038）。以上不良反應(yīng)癥狀較輕，未予處理，均逐步消失。兩組治療過程中均無脫落與中斷病例。

3 討論

老年抑郁癥屬于精神疾病的一種，現(xiàn)代社會中比較常見，發(fā)病率高，甚至超過青年群體，常與器質(zhì)性疾病相互影響，出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，嚴(yán)重者出現(xiàn)自殺意念與行為，對老年患者的健康狀況及社會功能產(chǎn)生了巨大影響［7］。老年患者常合并其他軀體疾病，且身體各器官功能逐漸衰退，對抗抑郁藥物的耐受性較差。因此，探討安全、高效的老年抑郁癥治療藥物具有重要的臨床意義，并且治療越早，療效越好。目前，關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)［8］，大腦突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）與去甲腎上腺素水平下降會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。由于老年抑郁癥患者機(jī)體代謝較慢，且現(xiàn)有抗抑郁藥物不良反應(yīng)較多，故中醫(yī)治療受到高度關(guān)注［9］。中醫(yī)學(xué)理論中，抑郁癥屬于“肝躁”“郁證”范疇，肝失疏泄、情志所傷、脾失健運、陰陽氣血失調(diào)、心神失常是引起抑郁癥的主要原 因［10］。

疏肝解郁膠囊是中藥復(fù)方制劑，具有明確的抗抑郁作用［11］，其在治療老年抑郁癥方面取得顯著效果，且不良反應(yīng)較?。?2］，其主要成分是貫葉金絲桃和刺五加。貫葉金絲桃有清熱解毒、開郁安神的功效，刺五加能夠鎮(zhèn)靜、抗疲勞，具有促進(jìn)免疫的作用，兩者協(xié)同具有舒肝解郁、健脾安神的作用［13］。大量研究表明［14-16］，貫葉金絲桃提取物在治療輕、中度抑郁癥患者中明顯優(yōu)于安慰劑。臨床相關(guān)研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁膠囊能夠非特異性競爭抑制5-HT、DA 以及去甲腎上腺素的重吸收，提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)的水平，以實現(xiàn)抗抑郁的作用，從而改善老年抑郁癥患者的臨床癥狀，與傳統(tǒng)抗抑郁藥物具有一定相似性，但不良反應(yīng)發(fā)生率較小，是目前醫(yī)藥界公認(rèn)的抗抑郁中成藥。傅錦華［19］、王含彥等［20］的研究結(jié)果證實，舒肝解郁膠囊可通過重新調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬組織的DA、5-HT、谷氨酸及γ-氨基丁酸遞質(zhì)水平及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。安全性方面，疏肝解郁膠囊使用可引起惡心、頭痛、頭暈、便秘、口干、腹瀉等不良反應(yīng)，均不嚴(yán)重，在藥物治療一定時間內(nèi)，均可逐步消失，無需特殊處理［21］。鄒卿等［22］通過meta 分析，認(rèn)為老年抑郁癥患者人群中服用舒肝解郁膠囊在安全性方面具有優(yōu)勢。

目前針對老年抑郁癥的主要治療措施仍以藥物干預(yù)為主，藥物治療中選擇性5-HT 再攝取抑制劑類藥物，因其療效肯定、副作用少被推薦為用于老年抑郁癥治療的一線用藥［23］，舍曲林便是其中之一。本研究主要采用臨床對照研究的方式，對舒肝解郁膠囊和舍曲林治療首次發(fā)病的老年輕、中度抑郁癥患者的臨床療效以及其安全性進(jìn)行比較，整體分析發(fā)現(xiàn)，兩組時間點及交互作用差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義 （均P ＜0.01），組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），提示兩組隨著時間的延長，HAMD-17 評分均下降。兩組在治療第2、4、8 周末HAMD-17 評分均較治療前下降（均P ＜0.05）；兩組無論治療前還是治療后各時間點的HAMD-17 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）；另外，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）?？梢?，臨床治療老年輕、中度抑郁癥患者，舒肝解郁膠囊和舍曲林均具有較好的治療效果，且療效相當(dāng)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療2 周后HAMD-17 評分開始下降，通常在治療4 周后下降明顯，患者病情開始好轉(zhuǎn)，考慮與老年人群在藥物代謝方面的速度相對較慢有關(guān)，治療8 周后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，部分痊愈，總體顯示，舒肝解郁膠囊與舍曲林的起效時間與整體療效相當(dāng)。不良反應(yīng)方面，本研究觀察中，兩組均具有較好的耐受性，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，治療過程中疏肝解郁組出現(xiàn)頭暈、腹瀉等不良反應(yīng)占10.5%，舍曲林組出現(xiàn)口干、嗜睡等不良反應(yīng)占29.7%，均癥狀輕微，未予處理，逐步消失，與既往報道［12］一致。但治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P ＜0.05），說明舒肝解郁膠囊副反應(yīng)少，具有更高的安全性。黃玲等［24］在一項關(guān)于舒肝解郁膠囊的薈萃分析中得出同樣結(jié)論，顯示舒肝解郁膠囊具有較好的安全性和耐受性。謝敏敏等［25］通過綜述舒肝解郁膠囊治療老年抑郁癥的應(yīng)用進(jìn)展，也提示舒肝解郁膠囊與常規(guī)抗抑郁類藥物療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)少，治療依從性更高。

綜上所述，舒肝解郁膠囊作為一種純中藥制劑，與西藥鹽酸舍曲林治療效果相似，副作用更少，患者易于接受，治療效果肯定，安全性高，是輕、中度老年抑郁癥患者的理想選擇。但本研究樣本量較小，屬于病例對照研究，觀察期僅8 周，療程相對較短，其長期治療效果需進(jìn)一步隨訪研究。