戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇聯(lián)合清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)臨床效果

夏 婕 季 瀅 劉銘蘭

江蘇省如皋市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇如皋 226500

稽留流產(chǎn)是流產(chǎn)的一種特殊類型，胚胎或已死亡的胚胎組織滯留在宮腔內(nèi)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，胎盤組織機(jī)化并與子宮壁粘連，不僅增加清宮術(shù)的難度，更有嚴(yán)重者會(huì)引起凝血功能異常致子宮大出血，甚至彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)生［1-2］。目前對(duì)稽留流產(chǎn)的致病原因尚未明確，可能與遺傳和環(huán)境有關(guān)［2-4］。研究顯示，稽留流產(chǎn)在育齡婦女中發(fā)病率高達(dá)15%～20%［5］。門診因此病來(lái)就診的患者所占的比例較高，清宮術(shù)在處理稽留流產(chǎn)方面有其局限性，筆者查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)了解到米非司酮聯(lián)用米索前列醇治療稽留流產(chǎn)的研究，不同研究者報(bào)道的成功率不盡相同［6-7］。筆者采用戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂(lè)）、米非司酮、米索前列醇聯(lián)合清宮術(shù)治療4～12 周稽留流產(chǎn)的患者，取得滿意的臨床效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月—2019 年12 月于江蘇省如皋市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）婦產(chǎn)科治療的稽留流產(chǎn)患者82 例，按照不同治療方法分為兩組。對(duì)照組采用米非司酮配伍米索前列醇序貫應(yīng)用，觀察組米非司酮和米索前列醇用法同對(duì)照組，清宮術(shù)術(shù)前3 d 及術(shù)后第1 天起予以補(bǔ)佳樂(lè)序貫治療，兩組均行清宮術(shù)。對(duì)照組40 例，年齡21～37 歲，平均（26.70±4.57）歲；孕齡5～12 周，平均（8.12±1.15）周；孕次1～3 次，平均（1.72±0.28）次；流產(chǎn)0～4 次，平均（1.71±0.75）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（1.12±0.12）次；體重指數(shù)17.8～32.5 kg/m2，平均（26.12±2.23）kg/m2。觀察組42 例，年齡22～36 歲，平均（26.00±4.86）歲；孕齡5～10 周，平均（7.36±0.82）周；孕次1～4 次，平均（1.92±0.28）次；流產(chǎn)0～3 次，平均（1.60±0.68）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（1.12±0.12）次；體重指數(shù)18.2～31.6 kg/m2，平均（25.12±2.09）kg/m2。兩者患者年齡、孕齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、產(chǎn)次、體重指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡21～37 歲，孕齡≤12 周，且患者停經(jīng)10～16 周，經(jīng)陰道彩超確診稽留流產(chǎn)的患者；②入院時(shí)均未行清宮術(shù)；③患者病歷資料完整，均對(duì)本次研究知情同意并簽署知情同意書；④依從性好，且患者仍有生育需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神、心理、軀體疾病等患者；②嚴(yán)重傳染病、嚴(yán)重心肺腎等臟器功能不全者；③患者生殖器官異常（如縱隔子宮等）；④有補(bǔ)佳樂(lè)、米非司酮、米索前列醇藥物過(guò)敏史及清宮術(shù)的手術(shù)禁忌證。

1.3 治療方法

觀察組口服補(bǔ)佳樂(lè)（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038，1 mg/片）1 mg，1 次/d，連續(xù)口服3 d，同時(shí)口服米非司酮（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950003，25 mg/片）50 mg/次，1 次/12 h，在第3 天兩種藥物服用完畢后同時(shí)停用，改為口服米索前列醇（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000668，200 μg/片）600 μg 頓服，在清宮術(shù)后第1 天繼續(xù)口服補(bǔ)佳樂(lè)，1 mg，1 次/d，3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)口服2 個(gè)療程；對(duì)照組米非司酮、米索前列醇用法同觀察組，等待6 h 后常規(guī)行清宮術(shù)。隨訪2 個(gè)月決定是否行再次清宮術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

①清宮術(shù)術(shù)中及術(shù)后情況：兩組清宮時(shí)間、術(shù)中出血量、7 號(hào)擴(kuò)宮棒是否能順利進(jìn)入、術(shù)后陰道出血時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、再次清宮和人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生率；②子宮內(nèi)膜容受性：清宮術(shù)術(shù)后3 個(gè)月，行彩色多普勒超聲（德國(guó)西門子公司ACUSON SC2000）檢查，觀察兩組子宮內(nèi)膜厚度、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、血流阻力指數(shù)（RI）、子宮內(nèi)膜容受性Salle 評(píng)分［8］；③卵巢儲(chǔ)備功能：比較兩組清宮術(shù)術(shù)后3 個(gè)月血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及抗繆勒管激素（AMH）水平［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者清宮術(shù)術(shù)中及術(shù)后情況比較

觀察組清宮時(shí)間、術(shù)后陰道出血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間均短于對(duì)照組，術(shù)中出血量少于對(duì)照組，再次清宮及人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組7 號(hào)擴(kuò)宮棒順利進(jìn)入情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性比較

術(shù)后3 個(gè)月，觀察組子宮內(nèi)膜厚度厚于對(duì)照組，PI 及RI 均低于對(duì)照組，Salle 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者清宮術(shù)術(shù)中及術(shù)后情況比較（）

表1 兩組患者清宮術(shù)術(shù)中及術(shù)后情況比較（）

表2 兩組患者術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性比較（）

表2 兩組患者術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性比較（）

注：PI：搏動(dòng)指數(shù)；RI：血流阻力指數(shù)

2.3 兩組患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能比較

術(shù)后3 個(gè)月，觀察組血清LH、FSH 水平均低于對(duì)照組，AMH 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能比較（）

表3 兩組患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能比較（）

注：LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；AMH：抗繆勒管激素

3 討論

稽留流產(chǎn)作為一種特殊類型的流產(chǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明［10］。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，環(huán)境污染及生活壓力的增加，發(fā)病率呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)［11-12］。越來(lái)越多的年輕女性投身職場(chǎng)，稽留流產(chǎn)嚴(yán)重影響女性職場(chǎng)工作。清宮術(shù)同時(shí)給患者帶來(lái)痛苦，術(shù)后月經(jīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等嚴(yán)重影響女性患者的生活質(zhì)量［13］。因此，減少清宮次數(shù)，縮短清宮時(shí)間及術(shù)后陰道流血時(shí)間，提高女性患者的預(yù)后及生活質(zhì)量［14-15］，改善子宮內(nèi)膜容受性及卵巢儲(chǔ)備功能，減少不孕癥的發(fā)生均具有積極意義［16］。

米非司酮與米索前列醇作為臨床上常見的兩種藥物流產(chǎn)的藥物。米非司酮對(duì)孕酮受體親和力較強(qiáng)，但是其本身沒(méi)有孕酮的活性，因此米非司酮發(fā)揮抗孕酮作用，從而抑制孕酮活性，促使蛻膜脫落［17］。米非司酮還能刺激子宮內(nèi)膜生成內(nèi)源性前列腺素，內(nèi)源性前列腺素分解宮頸膠原纖維，從而軟化、擴(kuò)張宮頸［18］。該藥有降低子宮敏感性的副作用，減弱子宮對(duì)內(nèi)源性前列腺素的敏感性，使得蛻膜不易在短時(shí)間內(nèi)剝脫和排出，延長(zhǎng)了陰道出血時(shí)間，從而增加患者的出血量。米索前列醇是人工合成前列腺素E1衍生物，促使宮頸結(jié)締組織釋放多種蛋白酶，起到軟化和擴(kuò)張宮頸的作用［19-20］，同時(shí)使子宮張力與宮內(nèi)壓力增加，加強(qiáng)子宮收縮，減輕患者在清宮術(shù)過(guò)程中的痛苦［21-22］，由于軟化宮頸，因而減少術(shù)中對(duì)宮頸的牽拉，減少人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生［23］。研究發(fā)現(xiàn)，米索前列醇必須在一定的雌激素協(xié)同作用下才能發(fā)揮較好的療效［24］。補(bǔ)佳樂(lè)是雌激素類藥物，每片含戊酸雌二醇1 mg。戊酸雌二醇為天然雌激素，與人體自身的雌激素結(jié)構(gòu)相同，吸收好，副作用小。在稽留流產(chǎn)中，因其蛻膜、絨毛變性出血，激素水平處于一種較低的水平，補(bǔ)充適量雌激素可增加子宮對(duì)縮宮素及前列腺素的敏感性，有利于蛻膜的剝脫和排出。同時(shí)，雌激素能提高子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體的表達(dá)［25］，從而有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，縮短出血時(shí)間。補(bǔ)佳樂(lè)屬天然雌激素，口服吸收好，副作用很小，增強(qiáng)子宮平滑肌對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，同時(shí)也增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體的表達(dá)量［15］。本次研究將以上三種藥物聯(lián)合，治療稽留流產(chǎn)的臨床效果明顯，觀察組清宮時(shí)間、術(shù)后陰道出血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間短于對(duì)照組，術(shù)中出血量少于對(duì)照組，再次清宮率和人工流產(chǎn)綜合征發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明兩組患者宮頸軟化程度效果相當(dāng)，補(bǔ)佳樂(lè)、米非司酮、米索前列醇三種藥物聯(lián)用可加速胚囊排出，并且減輕患者的痛苦及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

稽留流產(chǎn)術(shù)后，部分患者胚胎組織與子宮壁粘連，且刮宮困難，流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜容受性與卵巢儲(chǔ)備功能受損，均是引起稽留流產(chǎn)后不孕癥的重要因素。因此，減少胚胎組織與子宮壁的粘連，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善卵巢儲(chǔ)備功能，減少不孕癥的發(fā)生顯得至關(guān)重要。補(bǔ)佳樂(lè)是雌激素類藥物，近年來(lái)在對(duì)其研究較多，補(bǔ)佳樂(lè)可改善女性卵巢功能，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育。本研究顯示，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、PI、RI、Salle 評(píng)分及血清LH、FSH、AMH 水平改善優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），提示稽留流產(chǎn)術(shù)后予以補(bǔ)佳樂(lè)序貫治療能改善患者子宮內(nèi)膜容受性及卵巢儲(chǔ)備功能。

綜上所述，補(bǔ)佳樂(lè)聯(lián)合米非司酮、米索前列醇與清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)的臨床效果顯著，減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，清宮術(shù)后，補(bǔ)佳樂(lè)序貫治療能改善稽留流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜容受性及卵巢儲(chǔ)備功能，減少不孕癥的發(fā)生。