急性ST 段抬高型心肌梗死患者血清sTWEAK、MMP-9 水平變化及臨床意義

王 澎 王 鋼 張春和 張愛民 馬 肖 左瑞菊

1.河北省滄州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北滄州 061000；2.河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)一科，河北滄州 061001

ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是心內(nèi)科常見的一種急危重癥，發(fā)病急驟、變化快且兇險(xiǎn)，同時(shí)伴隨一系列不可控的并發(fā)癥，一旦誤診嚴(yán)重威脅患者生命安全，因此臨床及早診斷與治療對(duì)改善STEMI 患者預(yù)后具有重要意義［1］?？扇苄阅[瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子（sTWEAK）是一種廣泛存在于多種細(xì)胞和組織中的細(xì)胞活性因子［2］，參與了動(dòng)脈粥樣硬化中細(xì)胞分化、增殖、遷移和凋亡等病理過程［3］?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是一類蛋白水解酶，不僅可加速基底膜破裂，引起粥樣斑塊中平滑細(xì)胞增殖及遷移，同時(shí)還能分解斑塊中的蛋白物質(zhì)，促使斑塊破裂，進(jìn)而引發(fā)STEMI［4］。本研究對(duì)血清sTWEAK、MMP-9 在STEMI患者中的水平變化進(jìn)行研究，旨在為STEMI 診治及改善遠(yuǎn)期預(yù)后提供參考依據(jù)?，F(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—12 月河北省滄州市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的100 例STEMI 患者作為STEMI 組，選取同期收治的100 例穩(wěn)定性心絞痛、100 例不穩(wěn)定心絞痛及100 例無冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病患者分別作為穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組和普通組。納入標(biāo)準(zhǔn)：STEMI 符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定性心絞痛符合《穩(wěn)定性冠心病診治指南》［6］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；不穩(wěn)定性心絞痛符合《非ST 段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者對(duì)本研究均知情且簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有自身免疫性疾病、腫瘤、風(fēng)濕熱及感染性疾病者；3 周內(nèi)服用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物及激素者；合并肝腎等臟器功能障礙者；處于妊娠期或哺乳期的患者。STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。根據(jù)隨訪6 個(gè)月后是否發(fā)生不良心血管事件（MACE） 將STEMI 患者分為非MACE 組 （61 例）與MACE 組（39 例），非MACE 組與MACE 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表2。

1.2 方法

收集所有患者一般臨床資料。入院第2 天清晨使用無菌管采集空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血2 mL，以3000 r/min速率離心（離心半徑10 cm）約20 min，吸取上清液置于-20℃冰箱內(nèi)待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定sTWEAK 及MMP-9 水平，檢測(cè)操作嚴(yán)格按照試劑盒（江蘇晶美生物有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20171203）提供的說明書進(jìn)行。對(duì)所有患者進(jìn)行為期6 個(gè)月隨訪，統(tǒng)計(jì)其主要不良心血管事件（MACE），包括血運(yùn)重建、心力衰竭、梗死后心絞痛及心源性休克等。

表1 STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組一般資料比較

表2 非MACE 組與MACE 組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

比較STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組sTWEAK和MMP-9 水平；比較MACE 組與非MACE 組sTWEAK和MMP-9 水平；分析STEMI 發(fā)生MACE 的相關(guān)因素；評(píng)估sTWEAK 及MMP-9 對(duì)STEMI 患者發(fā)生MACE的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic 進(jìn)行回歸分析，通過受試者工作曲線（ROC）評(píng)估sTWEAK 及MMP-9 對(duì)STEMI 患者發(fā)生MACE 的診斷價(jià)值，根據(jù)Youden 指數(shù)確定最佳截?cái)嘀怠Ｒ訮 ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組sTWEAK和MMP-9 水平比較

穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、普通組血清sTWEAK 和MMP-9 水平低于STEMI 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其他各組sTWEAK 和MMP-9 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組sTWEAK和MMP-9 水平比較（）

表3 STEMI 組、穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組及普通組sTWEAK和MMP-9 水平比較（）

注：與STEMI 組比較，*P ＜0.05。STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；sTWEAK：可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9

2.2 MACE 組與非MACE 組sTWEAK 和MMP-9 水平比較

MACE 組血清sTWEAK 和MMP-9 水平高于非MACE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 MACE 組與非MACE 組sTWEAK 和MMP-9 水平比較（）

表4 MACE 組與非MACE 組sTWEAK 和MMP-9 水平比較（）

注：MACE：不良心血管事件；sTWEAK：可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導(dǎo)因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9

2.3 STEMI 相關(guān)因素logistic 回歸分析

以STEMI 患者隨訪6 個(gè)月后是否發(fā)生MACE 作為因變量（1=是，0=否），以均值為界將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為二分類變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，sTWEAK、MMP-9 是STEMI 患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見表5。

2.4 sTWEAK、MMP-9 對(duì)STEMI 患者發(fā)生MACE的診斷價(jià)值

sTWEAK 對(duì)預(yù)測(cè)STEMI 患者發(fā)生MACE 的曲線下面積（AUC）為0.985，95%CI（0.963，1.000），截?cái)嘀禐?8.57 pg/mL，靈敏度、特異性為89.70%、100.00%。MMP-9 對(duì)預(yù)測(cè)STEMI 患者發(fā)生MACE 的AUC 為0.773，95%CI（0.684，0.863），截?cái)嘀禐?44.13 μg/L，靈敏度、特異性為100.00%、16.00%。見圖1。

3 討論

STEMI 主要因冠脈斑塊破裂以及誘發(fā)血栓，造成“罪犯血管”持續(xù)或全部閉塞，在側(cè)支循環(huán)尚未完全建立的情況下，對(duì)應(yīng)心肌出現(xiàn)持續(xù)且嚴(yán)重的缺血［8］。冠脈造影雖仍是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該方式為有創(chuàng)性檢查及費(fèi)用過高，使得其臨床普及受到限制。研究報(bào)道［9］，STEMI 患者冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定，氧自由基代謝異常，表現(xiàn)為血清炎癥因子水平顯著升高。所以冠脈血管壁發(fā)生粥樣硬化是引發(fā)急性心肌梗死的“元兇”之一，而炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中發(fā)揮的作用不容小覷。

表5 STEMI 相關(guān)因素logistic 回歸分析

MMP-9 屬于MMPs 家族的重要成員，在心肌梗死患者細(xì)胞外基質(zhì)重塑及組織修復(fù)過程中起著重要作用［10］。MMP-9 不僅可降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致粥樣斑塊發(fā)生破裂，促使血栓形成，同時(shí)血管炎癥反應(yīng)通過釋放炎癥因子能誘導(dǎo)MMP-9 表達(dá)，并進(jìn)一步導(dǎo)致吞噬現(xiàn)象及纖維壞死等病理過程，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，增加心肌負(fù)荷，最終引發(fā)STEMI［11］。文獻(xiàn)報(bào)道［12-14］，血清MMP-9 能早期診斷STEMI 及評(píng)估其病情嚴(yán)重程度，當(dāng)血清MMP-9 表達(dá)降低時(shí)，冠脈粥樣硬化及其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低。本研究結(jié)果顯示，STEMI 患者血清MMP-9 水平顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛及非冠心病患者（P ＜0.05）。究其原因?yàn)榧毙怨诿}綜合征患者斑塊破裂使得細(xì)胞外基質(zhì)更多降解，導(dǎo)致MMP-9 過度表達(dá)，導(dǎo)致斑塊侵蝕或破裂，進(jìn)而誘發(fā)急性冠脈事件［11］。

圖1 sTWEAK、MMP-9 對(duì)STEMI 患者發(fā)生MACE的診斷價(jià)值

sTWEAK 是急性冠狀動(dòng)脈閉塞及斑塊破裂級(jí)聯(lián)事件的常見驅(qū)動(dòng)力。研究證實(shí)，sTWEAK 通過核轉(zhuǎn)錄因子通路促使炎癥因子過表達(dá)，加速血管炎癥反應(yīng)，致使動(dòng)脈內(nèi)膜變厚及動(dòng)脈斑塊增大，進(jìn)而引發(fā)急性冠脈綜合征［15］。已有文獻(xiàn)報(bào)道［16］，sTWEAK 可作為臨床診斷STEMI 疾病及判斷其病情嚴(yán)重度的標(biāo)志物，然而該標(biāo)志物在不同類型的冠心病患者中病理機(jī)制與濃度變化均有差異，其中STEMI 患者血清sTWEAK 濃度升高，而在穩(wěn)定性冠心病及無癥狀動(dòng)脈硬化患者中sTWEAK 濃度降低。本研究結(jié)果顯示，STEMI 患者血清sTWEAK 水平顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛及非冠心病患者（P ＜0.05）。分析原因?yàn)闄C(jī)體在心肌細(xì)胞損傷時(shí)炎癥反應(yīng)致使血清sTWEAK 水平增加，同時(shí)STEMI 患者心肌細(xì)胞組織壞死，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤，并產(chǎn)生大量sTWEAK［17］。

國外研究報(bào)道［18］，急性冠脈綜合征患者sTWEAK水平升高是機(jī)體應(yīng)對(duì)心肌損傷的一種全身性反應(yīng)。Zhu 等［19］對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的STEMI 患者院內(nèi)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)MMP-9 高水平是預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立因子。段秋艷等［20］研究發(fā)現(xiàn)，血清sTWEAK 和MMP-9與STEMI 患者院外MACE 發(fā)生率呈正相關(guān)。本研究經(jīng)過為期6 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，MACE 組患者血清sTWEAK、MMP-9 水平顯著高于非MACE 組（P ＜0.05）。logistic相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，sTWEAK、MMP-9 是STEMI 患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。通過ROC 曲線進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)sTWEAK、MMP-9 對(duì)預(yù)測(cè)STEMI 患者預(yù)后MACE 具有一定價(jià)值。

綜上所述，STEMI 患者血清sTWEAK、MMP-9 均有較高水平的表達(dá)，且高水平的sTWEAK、MMP-9 是預(yù)測(cè)STEMI 患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究也存在一定不足，如納入研究的樣本量偏少，未能對(duì)sTWEAK、MMP-9 水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。