抗消化性潰瘍藥物的研究概述

顏雪明，謝宇航

（南華大學 化學化工學院制藥工程系，湖南 衡陽 421001）

消化系統(tǒng)疾病是一種較常見的多發(fā)病，主要包括急慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良等，其中又以功能性消化不良和消化道潰瘍疾病最為常見。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，其發(fā)病率占人口總數(shù)的10%～20%。據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會統(tǒng)計，2013年世界消化性潰瘍市場用藥突破了90億元，直逼百億元大關(guān)，抗消化性潰瘍用藥已經(jīng)成為世界第二大藥物，僅次于抗生素[1-3]。消化性潰瘍（PU）是因粘膜局部胃酸、胃蛋白、幽門螺桿菌的增強與粘液-H2CO3-屏障和粘膜修復保護機制減弱之間的平衡失調(diào)而爆發(fā)的一種常見疾病，主要包括胃潰瘍（GU）及十二指腸潰瘍（DU）。該類疾病的主要癥狀是慢性或周期性的胃區(qū)疼痛、噯氣、腹脹、反酸等，并會引起程度不同的并發(fā)癥，如胃穿孔、胃出血、胃癌等。過度疲勞、不規(guī)律飲食、內(nèi)分泌失調(diào)等都可能引發(fā)消化性潰瘍疾病[4-6]。人們對消化性潰瘍疾病的研究已有上百年歷史[5-6]，早在1904年俄國人巴甫洛夫因從事有關(guān)消化系統(tǒng)生理學方面的研究獲得了諾貝爾生理學獎；1982年人們又發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌，并揭示了它是人類胃腸道潰瘍疾病的罪魁禍首[7]。這些重大發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對消化系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)認識，不再單純地認為消化系統(tǒng)疾病是由不健康的、無規(guī)律的生活方式以及不良飲食習慣引起的。同時，人們在消化性潰瘍的治療模式上也不再僅僅只是針對人的胃酸分泌，而是發(fā)生了革命性的變化。隨著對人類消化系統(tǒng)疾病生理病理機制研究的不斷深入，逐漸出現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)新穎的、藥理作用明確、具有高效選擇性的消化系統(tǒng)疾病的治療藥物。

1 “三架馬車”——三大抗消化性潰瘍主體藥物格局

縱觀目前消化系統(tǒng)疾病治療的藥物市場，在抗消化性潰瘍藥品方面，已形成了由質(zhì)子泵抑制劑類、H2-受體拮抗劑、胃粘膜保護劑等三大主體藥物構(gòu)成的“三架馬車”格局[8]。

1.1 質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑，又名H+-K+-ATP酶抑制劑，其作用的分子藥理是通過阻斷胃壁細胞內(nèi)質(zhì)子泵，驅(qū)動細胞內(nèi)外H+與K+的交換，從而阻止胃酸分泌的通道來抑制胃酸分泌。其主要特點是作用時間快、持續(xù)時間長、抑制胃酸分泌的藥理作用效果好。具有代表性藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾美拉唑等。2007年國內(nèi)批準上市了一種新型質(zhì)子泵抑制劑類藥物——艾普拉唑，至今已有不少新產(chǎn)品上市，如萊米諾拉唑、泰妥拉唑、右蘭索拉唑、Revanex等。

奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯幬镏凶罹叽硇缘模坏梢砸种莆杆岱置?，而且也能在一定程度抑制人類胃腸道潰瘍疾病的罪魁禍首——幽門螺旋菌——的生長與復制。其最早由國際性制藥企業(yè)阿斯利康于1987年在瑞典上市銷售，世界專利保護期至2001年。世界各國都曾大力仿制該藥，中國在2004年仿制成功。

蘭索拉唑，被稱為第二代新型質(zhì)子泵抑制劑，在抑制胃酸分泌、細胞保護、促進潰瘍愈合等方面的治療效果大大優(yōu)于奧美拉唑。其1995年由日本大型制藥公司研制，同年通過美國FDA批準，2004年專利到期。

泮托拉唑，被稱為第三代質(zhì)子泵抑制劑，其與質(zhì)子泵結(jié)合的選擇性非常高。泮托拉唑在中性或弱酸性生理環(huán)境下處于靜息狀態(tài)，而強酸性環(huán)境可以很快將其激活。藥理學研究表明，泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑相對穩(wěn)定，與細胞色素P450的抑制作用相比則更強，且不會影響其他藥物在肝內(nèi)的代謝。

1.2 H2-受體拮抗劑

組胺H2-受體位于胃壁細胞的細胞膜上，H2-受體被活化后可以通過細胞內(nèi)第二信使激活位于細胞壁上的H+-K+-ATP酶分泌胃酸。H2-受體拮抗劑分子藥理機理是通過抑制H2-受體的活性來抑制胃酸的分泌。H2-受體拮抗劑是目前消化道潰瘍治療的主要藥物，迄今已有第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁以及第三代的法莫替丁和尼扎替丁等多個系列的藥物。

1977年SK&F公司推出了第一個H2-受體拮抗劑——西咪替丁（英文名是Cimetidine，商品名是泰胃美）。上市不久其就擠進了抗消化性潰瘍用藥市場的前列，并逐漸取代了傳統(tǒng)的抗酸類抗消化性潰瘍藥物，而且在相當長的一段時間內(nèi)都處于絕對領(lǐng)先地位，被稱為抗消化性潰瘍藥物發(fā)展史上的 “泰胃美”革命。但是，隨著其他治療藥物的激烈競爭以及西咪替丁其自身不良反應的出現(xiàn)，西咪替丁逐步退去了光環(huán)。1981年，大型制藥企業(yè)葛蘭素公司研發(fā)了選擇性組胺H2-受體可逆性拮抗劑——雷尼替?。≧anitidine），其因因劑量小、藥效好、不良反應少而獲得當時人們的普遍接受。雷尼替丁的銷量在1986年超過了西咪替丁，進入世界暢銷藥品行列[8]。然而隨著質(zhì)子泵抑制劑的問世，其醫(yī)藥市場的霸主地位顯然已被撼動。

法莫替丁是第三代組胺H2-受體抑制劑，1985年由美國默克公司研發(fā)并獲批準上市，在當時也進入了世界暢銷藥行列[9]。除此之外，羅沙替?。≧oxatidine）、尼扎替（Nizatidine）都作為組胺 H2-受體拮抗劑應用于臨床，但是其在抗消化道潰瘍藥物的市場份額極其有限。

1.3 粘膜保護劑

隨著對消化性潰瘍病理生理學研究的深入，人們已經(jīng)認識到加強胃粘膜防御功能的重要性，通過加強胃粘膜保護，就能對潰瘍的愈合起到積極作用。粘膜保護劑類藥物的作用機理不盡相同，代表藥物有前列腺素類藥、替普瑞酮、枸櫞酸鉍鉀等。

胃粘膜上皮細胞能夠不斷合成和釋放內(nèi)源性前列腺素（PG），對其自身有較強的保護作用。后來還發(fā)現(xiàn)PG類藥物還能與細胞膜上的特異性受體結(jié)合，可以有效阻斷胃酸的分泌。PG類代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等。前列腺素類制劑尤其適用于非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應激性潰瘍。

替普瑞酮是一種通過直接增加粘液分泌，促進細胞再生的新型胃粘膜保護劑。促進胃粘液的分泌可以維持粘液和流水層的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而促進粘膜上皮細胞的再生能力，減輕胃粘膜的受損，并使已受損的胃粘膜甚至潰瘍得到恢復，對胃膜起到直接保護作用。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、NSAID誘發(fā)的胃粘膜損傷等。

2 “五足鼎立”——抗消化性潰瘍藥物的5大領(lǐng)先品種

隨著質(zhì)子泵抑制劑的衍生開發(fā)，奧美拉唑（Omeprazole）、蘭索拉唑（Lansoprazole）、泮托拉唑（Pantroprazole）、埃索美拉唑（Esomeprazole）、雷貝拉唑（Rabeprazole）這五類藥物已成為抗消化性潰瘍藥市場的領(lǐng)先品種。奧美拉唑的臨床效果非常好，其作用速度快、時間長，而且不良反應也比較少。奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑類中最具代表性的藥物，于1998年、1999年、2000年連續(xù)三年排在全球暢銷藥之首，2000年其銷售額更是超過了62億美元。奧美拉唑由阿斯利康公司于1987年在瑞典首次上市，后于1989年在美國上市，是最成功的質(zhì)子泵抑制劑，其世界專利保護于2001年4月到期，美國市場的專利于2001年10月底到期[10]。2001年，作為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體——埃索美拉唑在美國和歐洲國家獲準上市，兩年后獲準在中國上市。近年來，埃索美拉唑在臨床上的應用也有了很大的進展。2004年由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的雷貝拉唑在印度以注射用方式首次上市，目前已經(jīng)成為潰瘍藥物市場的主角。

國內(nèi)早在1994年就已將奧美拉唑仿制成功。國內(nèi)生產(chǎn)該藥的廠家眾多，主要有常州四藥制藥有限公司、揚州制藥廠、湖南制藥工業(yè)研究所制藥廠、海南三葉藥業(yè)集團有限公司、遼寧錦州藥業(yè)集團有限公司等40多家企業(yè)[11]。

3 新鮮血液——抗消化性潰瘍藥物家族不斷壯大

近幾十年的臨床研究已經(jīng)表明質(zhì)子泵抑制劑具有應用廣泛、作用穩(wěn)定、療效顯著等諸多優(yōu)點，然而，由于此類藥物大多還處在藥品專利保護期內(nèi)，所以價格昂貴，藥品的受眾面有限。世界各國特別是發(fā)展中國家正積極進行仿制，以便能在專利保護期滿后即能仿制生產(chǎn)，以滿足本國市場用藥的需求。隨著各大醫(yī)藥企業(yè)在抗消化性潰瘍治療方面的積極投入，各種抗消化性潰瘍新藥正陸續(xù)出現(xiàn)[12-14]。

3.1 H2-受體抑制劑與PPIs結(jié)合制劑

H2-受體抑制劑與PPIs結(jié)合制劑由Santarus公司新開發(fā)，其將質(zhì)子泵抑制劑和H2-受體拮抗劑合二為一，與西咪替丁一樣用于治療出血性潰瘍，目前已進入臨床Ⅲ期。目前獲得美國FDA批準的抗出血性潰瘍藥物只有西咪替丁，一旦該藥獲得美國FDA批準，必將與西咪替丁爭奪市場。

3.2 幽門螺桿菌疫苗

幽門螺桿菌疫苗由重慶康衛(wèi)生物科技有限公司研發(fā)，是全球首個幽門螺桿菌疫苗，目前已完成Ⅲ期臨床研究，即將獲得新藥批文而上市。其主要劑型是口服凍干粉，具有長效緩釋功能，臨床研究中表現(xiàn)出良好的免疫原性與安全性。

3.3 鹽酸瑞伐拉贊片（Revaprazan）

鹽酸瑞伐拉贊片是韓國柳韓公司自主研發(fā)的酸泵抑制劑，于2005年得到韓國藥監(jiān)局的批準，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。其在治療胃潰瘍適應癥方面已完成臨床Ⅲ期研究，治療反流病和根除幽門螺桿菌適應癥也已進入Ⅱ期臨床研究。

3.4 艾普拉唑（Ilaprazole）

艾普拉唑是一種新型抑酸劑，由TAP制藥公司和ILYANG制藥公司聯(lián)合研制，目前正處于臨床Ⅱ期研究。其半衰期比美拉唑更長、具有更強的質(zhì)子泵抑制活性。

3.5 美洲大蠊醇提物——康復新液

谷慧敏等人通過臨床對照研究，首先發(fā)現(xiàn)康復新液是治療消化性潰瘍的安全有效藥物[15]。翟興紅等人在臨床研究中利用康復新液聯(lián)合奧美拉唑三聯(lián)療法，發(fā)現(xiàn)康復新液在提高潰瘍愈合質(zhì)量上具有重要作用[16]。許多研究表明，康復新液與其他西藥的聯(lián)合用藥治療效果明顯提高，但其臨床應用有待進一步深入。

4 結(jié)束語

人們生活習慣與飲食衛(wèi)生都有可能造成嚴重的消化系統(tǒng)疾病，而其中消化性潰瘍疾病更是極大地威脅著人們的健康。消化性潰瘍的發(fā)病機理極為復雜，至今尚未完全闡明。在中國消化性潰瘍治療的各類藥物中，傳統(tǒng)中成藥占據(jù)了半壁江山，但是其市場份額還是較小。這主要與中成藥療效不明確、藥理不明確、并且藥效作用不明顯，只能作為胃腸調(diào)理的保護性輔助用藥有關(guān)。與之相反的是，臨床應用中的西藥藥理作用明確、藥效作用顯著，應用于消化性潰瘍治療已趨于成熟。消化性潰瘍治療在西藥方面的研究，顯然已形成了由質(zhì)子泵抑制劑類、H2-受體拮抗劑、胃粘膜保護劑三大主體藥物構(gòu)成的“三駕馬車”格局，在抗?jié)兯幨袌鲋幸恢闭紦?jù)著主導地位[14，17-18]。當然，隨著藥物臨床應用研究的進一步深入，以及人們對藥物臨床治療要求的提高，這些抗消化性潰瘍治療的主導藥物的缺陷也逐漸暴露出來。比如，傳統(tǒng)的H2-受體抑制劑的治療效果會隨著治療產(chǎn)生的抗藥性而逐漸變差；一些新型質(zhì)子泵抑制劑的價格遠高于普通藥品；質(zhì)子泵治療后期存在比較嚴重的不良反應等。這一系列的現(xiàn)實問題都預示著未來抗消化性潰瘍藥物的研發(fā)方向，那就是尋找H2-受體抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、抑酸劑和粘膜保護劑的復方制劑。在傳統(tǒng)藥物的基礎上研制標本兼治的新型復方制劑符合現(xiàn)代用藥的要求，是未來抗消化性潰瘍藥物研究的主導方向。