肌鈣蛋白在非心臟手術(shù)圍術(shù)期心血管事件的應(yīng)用評(píng)估和進(jìn)展

蔡彬, 陳嘉桐, 崔燦, 王晟

(1廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院) 麻醉科, 廣東省心血管病研究所, 廣東 廣州510000; 2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院, 廣東 汕頭515000)

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高和條件的改善, 每年有超過(guò)2億成人接受重大非心臟手術(shù)(major non-cardiac surgery, MNCS), 這一數(shù)字還在逐年增加, 患者的平均年齡也在上升[1-2]。 盡管外科技術(shù)改進(jìn)和麻醉鎮(zhèn)痛的完善, 外科手術(shù)成功率的提升并沒(méi)有使術(shù)后并發(fā)癥明顯下降, 其中最重要仍是心血管并發(fā)癥[1]。 心血管并發(fā)癥主要指圍術(shù)期新發(fā)的主要心臟不良事件(major adverse cardiac event, MACE), 可概括為對(duì)預(yù)后影響較大的心血管事件, 包括心房纖顫(atrial fibrillation, AF)、 心力衰竭(heart failure, HF) 和心肌梗死(myocardial infarction, MI), 主要涉及的時(shí)間段包括術(shù)中及術(shù)后30 d[1], 最常見(jiàn)的是圍術(shù)期心肌梗死(perioperative myocardial infarction, PMI)。 病因有以下2個(gè)方面: 手術(shù)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)加速了冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定并脫落[3]和圍術(shù)期液體轉(zhuǎn)移, 相對(duì)低血容量等原因引起的冠脈相對(duì)性供血不足[4-6]。

MACE常發(fā)生于術(shù)后48 h內(nèi)[7-8], 此時(shí), 多數(shù)患者仍接受術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物尤其是阿片類(lèi)藥物, 有的患者甚至處于昏睡和機(jī)械通氣的狀態(tài)。 MACE的典型癥狀常常會(huì)被這些假象掩蓋[7, 9], 使診斷變得困難。 據(jù)報(bào)道[7]只有約35%的PMI患者出現(xiàn)胸痛胸悶等癥狀, 心電圖改變也是暫時(shí)的, 這些細(xì)微的變化有時(shí)并沒(méi)有引起臨床醫(yī)生足夠的關(guān)注, 而PMI會(huì)使術(shù)后30 d死亡率約升高11.6%。 目前這類(lèi)患者的數(shù)目還在增加[1, 10-11], 因此,早期識(shí)別相關(guān)高危因素及提高PMI的識(shí)別率有很大的臨床意義。 在歐洲, 每年有超過(guò)1900萬(wàn)例MNCS手術(shù), 約30%患者在術(shù)后發(fā)生MACE[11]。 而在中國(guó)伴隨著人口的快速老齡化和遠(yuǎn)低于歐美的心血管疾病知曉率和治療率, 老年患者M(jìn)NCS術(shù)后心臟并發(fā)癥的現(xiàn)狀更加嚴(yán)峻[2], 應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視并采取及時(shí)的干預(yù)措施。

由于PMI高發(fā)和不易診斷, 臨床醫(yī)生一直在尋找一種合適的標(biāo)志物可早期識(shí)別PMI, 目前較推薦的有肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I, 一種由心肌細(xì)胞壞死所釋放出的蛋白, 可早期識(shí)別PMI, 甚至早于心電圖改變和臨床癥狀的出現(xiàn)[12], 靈敏度也較高。 在一項(xiàng)納入內(nèi)科患者的研究中發(fā)現(xiàn), 不斷升高的肌鈣蛋白往往提示預(yù)后不良。 另外一項(xiàng)非心臟手術(shù)的綜述也證明圍術(shù)期肌鈣蛋白的峰值變化與術(shù)后30 d死亡率相關(guān)[13]。 Levy等[14]收集了10項(xiàng)研究(n=1728)從中分析得出術(shù)后升高的肌鈣蛋白是預(yù)計(jì)1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=6.7)。 肌鈣蛋白在臨床中的應(yīng)用前景隨著麻醉醫(yī)生在圍術(shù)期評(píng)估的作用而變得重要起來(lái), 相關(guān)研究方興未艾。

1 非心臟手術(shù)圍術(shù)期心血管事件隊(duì)列研究

非心臟手術(shù)圍術(shù)期心血管事件隊(duì)列研究(vascular events in noncardiac surgery patients cohort evaluation, VISION)是由加拿大麥克馬斯特大學(xué)Devereaux教授牽頭的一項(xiàng)前瞻性、 國(guó)際性大型臨床試驗(yàn), 總共超過(guò)4萬(wàn)例患者入組, 旨在研究肌鈣蛋白圍術(shù)期變化范圍對(duì)非心臟手術(shù)心血管并發(fā)癥發(fā)生率的影響。 入組標(biāo)準(zhǔn)包括45歲及以上計(jì)劃行非心臟手術(shù)的住院患者, 在術(shù)前及術(shù)后第1、 2、 3天分別檢驗(yàn)肌鈣蛋白T(TnT), 包括采用第4代肌鈣蛋白和第5代高敏肌鈣蛋白(high sensitivity troponin T, Hs-TnT)。 該研究是目前國(guó)際上最大的多中心前瞻性研究, 實(shí)際上也是針對(duì)圍術(shù)期肌鈣蛋白的變化范圍。 對(duì)麻醉醫(yī)生來(lái)說(shuō), 通過(guò)MNCS患者的圍術(shù)期肌鈣蛋白變化情況確定警戒值和預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期預(yù)后提供了臨床證據(jù), 有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 肌鈣蛋白對(duì)圍術(shù)期預(yù)后的應(yīng)用及其進(jìn)展

2.1 第4代肌鈣蛋白圍術(shù)期應(yīng)用價(jià)值及其進(jìn)展

2012年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)發(fā)表了VISION的初步結(jié)果[15], 進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)肌鈣蛋白在預(yù)測(cè)圍術(shù)期30 d死亡率的應(yīng)用價(jià)值。 在入組的15 133例患者中, 超過(guò)65歲的老年患者占1/2, 超過(guò)75歲的患者占1/4, 其中占比最大的是低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)(39.4%), 比如整形手術(shù)(20.4%), 普外科手術(shù)(20.3%), 其次是婦科、 泌尿手術(shù)(12.5%), 血管手術(shù)(3.3%)和胸科手術(shù)(2.5%), 14.2%的手術(shù)是急診手術(shù)。 研究人員采用COX比例模型納入24個(gè)圍術(shù)期高危因素(年齡、 冠心病史和手術(shù)類(lèi)型等)預(yù)測(cè)術(shù)后30 d的死亡率, 再在模型里加入術(shù)后3 d的TnT峰值(C值=0.85,P<0.01, 網(wǎng)狀再分布改善率=25%), 得出TnT在預(yù)測(cè)圍術(shù)期死亡率的閾值。

最終在納入的高危因素中, 與30 d內(nèi)死亡率相關(guān)度最高的是術(shù)后3 d內(nèi)TnT峰值, 41.8%的死亡病例發(fā)生了TnT升高, 這可能可以解釋部分死亡病例的原因。 多因素回歸分析也表明術(shù)后TnT峰值分別在0.02、 0.03和0.30 μg/L是30 d內(nèi)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 282例病例在術(shù)后30 d內(nèi)死亡, 26%發(fā)生在出院后, 中位數(shù)是11 d, 術(shù)后30 d隨訪的患者超過(guò)99%。 在以往研究中TnT超過(guò)0.02 μg/L或0.03 μg/L并不認(rèn)為是高危因素, 而在該研究卻被認(rèn)定是術(shù)后30 d死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 術(shù)后TnT升高幅度越大, 死亡率越高。 在TnT峰值超過(guò)0.30 μg/L的患者中, 約1/6的患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生病?；蛩劳觥?另一方面, 從術(shù)后到死亡的時(shí)間也與TnT有關(guān)(升高的幅度越大, 發(fā)生死亡的時(shí)間越短), 可以說(shuō)術(shù)后TnT峰值的加入提高了圍術(shù)期評(píng)估體系的準(zhǔn)確率(網(wǎng)狀重分布改善率25%), 在臨床應(yīng)用上意義重大。 參與研究的病例中11.6%的患者術(shù)后TnT升高, 與其他研究的結(jié)果大致保持一致。

Botto等[16]用TnT的峰值界定圍術(shù)期非心臟手術(shù)后的心肌損傷(myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS)的診斷標(biāo)準(zhǔn), MINS即指手術(shù)后的心肌受損。 當(dāng)術(shù)后TnT峰值>0.03 ng/mL 并排除非心肌缺血的異常病例, 即可診斷為MINS。 由于MINS患者中有相當(dāng)大部分并未達(dá)到PMI標(biāo)準(zhǔn), MINS對(duì)術(shù)后30 d死亡率又有很高的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=3.87; 95%心指數(shù)(CI)可信區(qū)間, 2.96-5.08, 至少與34%的圍術(shù)期死亡相關(guān)]。 因此, 進(jìn)一步明確MINS診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于早期對(duì)這類(lèi)高?；颊哌M(jìn)行篩查和干預(yù), 降低MACE發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率。 其他與圍術(shù)期死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素分別是高齡(>75歲), 新發(fā)的ST段抬高或左束支傳導(dǎo)阻滯和有ECG缺血表現(xiàn)的既往史。 圍術(shù)期TnT的應(yīng)用對(duì)中高?；颊邍g(shù)期應(yīng)用可以提供新的臨床評(píng)估手段, 增加預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性和多樣性。

2.2 高敏肌鈣蛋白圍術(shù)期應(yīng)用及其進(jìn)展

2017年Devereaux等[17]在JAMA上發(fā)表了1篇有關(guān)圍術(shù)期Hs-TnT變化的研究, 通過(guò)論證Hs-TnT的動(dòng)態(tài)變化來(lái)評(píng)估圍術(shù)期死亡率和MINS的重要性, Hs-TnT是近年來(lái)發(fā)展的第5代心肌肌鈣蛋白, 它的靈敏度和特異性都優(yōu)于第4代肌鈣蛋白。 該研究入組了2008年10月～2013年12月的21 842例病例, 涵蓋美國(guó)、 加拿大, 澳洲和亞洲等不同人群, 平均年齡63.1歲, 女性占49.1%。 在術(shù)前和術(shù)后6～12 h, 及第1, 2, 3天分別檢測(cè)Hs-TnT并跟蹤到術(shù)后30 d的隨訪。 研究主要目的是明確Hs-TnT與術(shù)后30 d死亡率的關(guān)系, 次要目的包括用Hs-TnT定義MINS診斷標(biāo)準(zhǔn)及其在MNCS圍術(shù)期預(yù)后價(jià)值、 隨訪MINS患者的短期預(yù)后情況和預(yù)計(jì)非心臟手術(shù)中MINS比例。

在該研究中術(shù)后30 d的死亡人數(shù)為266例(1.2%), Hs-TnT峰值在20～65 ng/L占3%(123/4049), 65～1000 ng/L占9.1%(102/1118), 1000 ng/L及以上占29.6%(16/54), HR分別為23.63 (95% CI, 10.32-54.09), 70.34 (95% CI, 30.60-161.71)和227.01 (95% CI, 87.35-589.92)。 無(wú)論患者有無(wú)心肌缺血癥狀, 術(shù)后Hs-TnT升高(定義為術(shù)后Hs-TnT在20～65 ng/L且升高幅度>5 ng/L)都與術(shù)后30 d內(nèi)的死亡率相關(guān)(HR, 3.20; 95% CI, 2.37-4.32)。 Hs-TnT峰值絕對(duì)值升高超過(guò)5 ng/L 或基礎(chǔ)值超過(guò)20 ng/L也與術(shù)后30 d死亡率相關(guān)(HR, 4.69; 95% CI, 3.52-6.25), 無(wú)論基礎(chǔ)值是否大于14 ng/L。 在3904例發(fā)生MINS 的病例中(17.9%; 95% CI, 17.4%～18.4%), 無(wú)癥狀者達(dá)3633 例(93.1%; 95% CI, 92.2%～93.8%)。

通過(guò)3次COX回歸分析, 分別對(duì)Hs-TnT設(shè)盲和不設(shè)盲得出術(shù)后30 d死亡率的預(yù)測(cè)模型(排除非缺血性原因造成的慢性Hs-TnT 升高)。 在該模型中, 事先規(guī)定的MINS標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)設(shè)盲與不設(shè)盲的數(shù)據(jù)組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 在缺失或有記錄術(shù)前Hs-TnT的數(shù)據(jù)組之間也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 據(jù)此, 研究人員將MINS定義為術(shù)后Hs-TnT峰值在20～65 ng且絕對(duì)值升高超過(guò)5 ng/L或Hs-TnT 峰值超過(guò)65 ng/L, 伴或不伴有缺血癥狀。 在3904例MINS患者中, 846例(21.7%; 95%CI, 20.4%～23.0%)符合PMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)(典型ECG表現(xiàn)和≥1項(xiàng)典型癥狀)。 該結(jié)果也提及MINS與術(shù)后30 d死亡率密切相關(guān) (HR, 3.34; 95% CI, 2.57-4.34)。 然而如何排除非缺血因素引起的Hs-TnT升高卻沒(méi)有具體介紹, 有的MINS患者可能會(huì)被忽略, 低估了結(jié)果中MINS的總體發(fā)生率。 另一方面, 59.6%的患者在術(shù)前并沒(méi)有Hs-TnT監(jiān)測(cè), 單純統(tǒng)計(jì)他們術(shù)后變化值也似乎欠妥。 總之, MINS在圍術(shù)期發(fā)生率之高(17.9%)和對(duì)預(yù)后的影響是不容忽視的, Hs-TnT的敏感度也比TNT更高, 其篩查靈敏度和準(zhǔn)確度也有更好體現(xiàn), 讓麻醉醫(yī)生重視肌鈣蛋白在中高危患者圍術(shù)期評(píng)估體系的價(jià)值。

Sharma等[18]則通過(guò)納入18 201例AF患者研究圍術(shù)期死亡率和Hs-TnT等指標(biāo)的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)術(shù)后升高的Hs-TnT與心源性猝死有關(guān)(HR 1.48;P<0.01), Hijazi等[19]用年齡, Hs-TnT和腦鈉肽等評(píng)估AF患者術(shù)后卒中風(fēng)險(xiǎn), 模型擬合度優(yōu)于目前所使用的CHA2DS2-VASc(C值0.68vs0.62,P<0.01)。 隨著術(shù)后鎮(zhèn)痛手段和技術(shù)的完善, 發(fā)生MINS的患者并不總會(huì)出現(xiàn)典型心肌缺血癥狀, Hs-TnT等更靈敏的生化指標(biāo)顯得愈為重要。 同時(shí)由于Hs-TnT經(jīng)濟(jì)實(shí)用[20], 指南也推薦其常規(guī)用于高?；颊叩膰g(shù)期篩查[21-22]。

Twerenbold等[23]總結(jié)了Hs-TnT在急診室危重患者快速篩查非ST段抬高性心肌梗死(NSTMI)的應(yīng)用方法, 無(wú)論Hs-TnT升高的原因如何, 患者預(yù)后都受到影響。 準(zhǔn)確快速的篩選流程及制定相應(yīng)的干預(yù)計(jì)劃是臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮的重點(diǎn)。

3 其他應(yīng)用指標(biāo)及預(yù)測(cè)價(jià)值

3.1 術(shù)中血壓對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

Abbott等[24]闡述了圍術(shù)期心率和低血壓對(duì)MINS的影響。 通過(guò)回顧圍術(shù)期記錄, 收集了16 079例病例并統(tǒng)計(jì)術(shù)中心率異常(>100 次/min或<55 次/min)和收縮壓異常(>160 mmHg或<100 mmHg)的情況。 結(jié)果與其他研究基本一致。 術(shù)中心率>100 次/min和收縮壓>160 mmHg與MINS升高有關(guān)(OR, 1.27和1.16;P<0.01), 心率過(guò)快時(shí)間越長(zhǎng)(>30 min), MINS風(fēng)險(xiǎn)越高(OR, 2.22;P<0.01), 而高血壓時(shí)長(zhǎng)則與MINS無(wú)關(guān)。 相反地, 收縮壓<100 mmHg(<15 min or >61 min)也可能使MINS比例升高 (OR, 1.26;P<0.05和OR, 1.33;P<0.01), 合并低血壓和心率過(guò)快是發(fā)生MINS最危險(xiǎn)的情況(OR, 1.42;P<0.01)。

3.2 圍術(shù)期其他可能有影響的指標(biāo)

Berwanger等[25]進(jìn)行一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)證實(shí)使用他汀類(lèi)藥物可降低術(shù)后30 d死亡率, 同時(shí)對(duì)MINS和腦卒中預(yù)防也有一定影響(RR=0.83;P<0.01)。 提示MINS可能跟動(dòng)脈斑塊破裂堵塞冠脈有關(guān), 而他汀類(lèi)藥物能調(diào)節(jié)血脂, 穩(wěn)定血管斑塊從而降低MINS和腦卒中發(fā)生率。 而另一種降壓藥——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體抑制劑(ARB)類(lèi)藥物則增加圍術(shù)期死亡率、 腦卒中和MINS發(fā)生率[26]。 這項(xiàng)研究可能為以后類(lèi)似藥物圍術(shù)期的使用提供新的臨床證據(jù), 以往研究認(rèn)為ACEI和ARB類(lèi)藥物在術(shù)前被停用是因?yàn)閾?dān)心增加麻醉后術(shù)中低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。 而2014年發(fā)表的指南[27]則認(rèn)為圍術(shù)期繼續(xù)使用該類(lèi)藥物是安全的, 停用和繼續(xù)使用該藥物所造成的差別不大。

2015年發(fā)表的1篇文章也評(píng)估了AF對(duì)術(shù)后腦卒中或死亡率的影響[28], 使用CHADS2和CHA2DS2-VASc和R2CHADS2三種體系分別預(yù)估房顫患者術(shù)后30 d死亡率和腦卒中發(fā)生率, 并與RCRI相比較。 結(jié)果認(rèn)為CHADS2對(duì)術(shù)后預(yù)測(cè)心腦血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的擬合度最好(c值為0.67, 網(wǎng)狀重分布改善率0.31), 與RCRI的預(yù)測(cè)率相當(dāng)。 還有一項(xiàng)VISION的亞研究使用STOP-BANG問(wèn)卷評(píng)估患者術(shù)后(48 h)低血氧癥的發(fā)生率[29], 認(rèn)為易發(fā)生睡眠呼吸暫停綜合征的患者(即STOP-BANG問(wèn)卷得分較高)與術(shù)后低血氧的發(fā)生之間沒(méi)有明顯關(guān)系, 與以往的認(rèn)識(shí)明顯不同。

4 應(yīng)用于相關(guān)評(píng)估量表指標(biāo)更新

基于患者圍術(shù)期高危因素的評(píng)估量表包括改良心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(revised cardiac risk index, RCRI)[30], 2014年ACC/AHA指南中推薦的(National Surgical Quality Improvement Program, NSQIP)和NSQIP外科風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器[31]。 然而不同的評(píng)估體系并不完全適用于所有患者, 其納入的危險(xiǎn)因素也不一樣。 每個(gè)評(píng)估系統(tǒng)的實(shí)用情況和臨床醫(yī)生的接受程度也影響它們?cè)趯?shí)際工作中的應(yīng)用。 不管使用何種評(píng)估體系, 對(duì)麻醉科醫(yī)生來(lái)說(shuō), 最重要的是面對(duì)不同患者識(shí)別出可能的危險(xiǎn)因素, 在術(shù)前糾正或術(shù)中及術(shù)后采取干預(yù)措施以降低MACE發(fā)生率。 目前, 使用最廣泛的RCRI建立已有數(shù)十年, 其中一些指標(biāo)已不能滿(mǎn)足現(xiàn)行手術(shù)需求, 越來(lái)越多擬合度更好的評(píng)估指南已應(yīng)用于臨床。 對(duì)目前已有的評(píng)估體系進(jìn)行更新和驗(yàn)證[32]也是其中一個(gè)研究方向, MINS和AKI之間相互影響[33]可能是術(shù)后AKI引起相對(duì)性低血壓或血管內(nèi)容量不足造成重要器官灌注不足進(jìn)而發(fā)展成MINS, 綜合地評(píng)價(jià)患者整體功能變得越來(lái)越重要。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)MNCS圍術(shù)期MINS對(duì)術(shù)后30 d死亡率和對(duì)預(yù)后的影響甚至長(zhǎng)期的康復(fù)質(zhì)量。 術(shù)后心肌損傷的發(fā)生率, 特別是沉默型心肌梗死, 在臨床上并不少見(jiàn), 如何確定合適的圍術(shù)期篩選指標(biāo)和劃定標(biāo)準(zhǔn), 近期的大型臨床研究, 如VISION似乎給了我們一個(gè)方向, 肌鈣蛋白在圍術(shù)期的應(yīng)用具有肯定的價(jià)值和不可替代的作用, 特別是在中高?；颊邍g(shù)期MACE的評(píng)估, 在圍術(shù)期應(yīng)該常規(guī)監(jiān)測(cè)并有望成為預(yù)防圍術(shù)期MINS和相關(guān)高危患者圍術(shù)期篩查的推薦指標(biāo)[34], 但預(yù)防性的使用他汀類(lèi)、 ARB及ACEI類(lèi)等藥物在圍術(shù)期的作用也未肯定, 仍需要大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)以進(jìn)一步明確干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)和手段, 進(jìn)一步界定臨床上有意義的警戒值和有效的干預(yù)措施。 隨著目前大型研究結(jié)果的發(fā)表和其他圍術(shù)期心血管風(fēng)險(xiǎn)事件相關(guān)評(píng)估體系的建立, 相信麻醉科醫(yī)生對(duì)圍術(shù)期干預(yù)和處理會(huì)有更大的作用。