阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果影響因素的研究進(jìn)展

馬會(huì)芹, 占樂云, 許晴雯

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科, 湖北 宜昌 443000)

阿片類藥物是從阿片(罌粟)中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物, 與中樞特異性受體相互作用, 能緩解疼痛。 阿片類藥物主要包括可待因、 嗎啡、 羥考酮、 芬太尼、 哌替啶等; 新出現(xiàn)的混合阿片類藥物和通過黏膜通路傳遞的阿片類藥物(如鼻內(nèi)芬太尼、 舌下芬太尼)已經(jīng)上市[1], 并廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛。 不受控制的疼痛不僅會(huì)對(duì)身體造成有害的影響, 而且持續(xù)的疼痛會(huì)破壞患者的自主性、 尊嚴(yán)和決策能力[2]。 術(shù)后疼痛的有效控制和管理顯然是手術(shù)患者最關(guān)心的問題, 也是外科醫(yī)生最關(guān)心的問題, 因?yàn)槭中g(shù)疼痛的生理反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生很多不良影響。 多模態(tài)的圍手術(shù)期疼痛管理為提高術(shù)后恢復(fù)和降低發(fā)病率提供了基礎(chǔ), 阿片類藥物在術(shù)后疼痛管理中仍占有重要的地位[3-4]。 阿片類藥物在圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛效果個(gè)體差異較大, 需及時(shí)調(diào)整劑量, 否則鎮(zhèn)痛效果欠佳。 造成這些差異的因素有很多, 其中遺傳因素占有重要的地位, 本文對(duì)影響阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的因素進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

基因是生物遺傳信息的載體, 所以遺傳的本質(zhì)是基因。 藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 基因在阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的個(gè)體差異中發(fā)揮重要的作用[5]。 已有研究報(bào)道證實(shí), 藥物代謝酶、 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、 受體和藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性特別是基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)是引起阿片類藥物效應(yīng)和副作用個(gè)體差異的重要原因[6]。

1.1 藥物代謝酶基因多態(tài)性

代謝酶基因多態(tài)性是藥物代謝遺傳多態(tài)性的基礎(chǔ), 是指一個(gè)或多個(gè)等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生的遺傳變異, 可引起代謝酶活性的變化, 或引起蛋白酶部分甚至全部消失。

關(guān)于代謝酶基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物影響的研究十分廣泛, Yuan等[7]從88例膽道手術(shù)患者提取人肝微粒體, 研究芬太尼在人肝微粒體中的代謝, 得出與攜帶野生型等位基因*1/*1的患者或攜帶*1/*1G的雜合患者相比, *1G/*1G變體的芬太尼代謝率明顯降低, 得出CYP3A4*1G基因多態(tài)性影響中國(guó)患者肝微粒體中芬太尼的代謝; Yan等[8]證實(shí)CYP3A4*1G多態(tài)性與芬太尼宮腔鏡手術(shù)鎮(zhèn)痛效果有關(guān), 突變基因攜帶者使用同樣劑量的芬太尼鎮(zhèn)痛效果佳; Zhang等[9]對(duì)191例行肺切除術(shù)的肺癌患者行基因分型得出CYP3A4*1G基因多態(tài)性患者在肺切除術(shù)中全身麻醉所消耗的舒芬太尼明顯較低; Lv等[10]對(duì)產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛舒芬用量進(jìn)行研究得出純合子CYP3A4*1G的產(chǎn)婦和野生型相比舒芬太尼用量較少; Dagostino等[11]對(duì)224例意大利慢性下腰痛患者用可待因或羥考酮治療的隊(duì)列進(jìn)行回顧性分析,得出CYP2D6多態(tài)性與阿片類藥物治療結(jié)果明顯相關(guān)。 Toce等[12]報(bào)道了1例12歲男性UGT1A1功能缺失多態(tài)性, 靜脈注射嗎啡后中樞呼吸暫停延長(zhǎng); 藥物基因組測(cè)試顯示患者在UGT1A1(一種參與嗎啡代謝的酶)的rs887829 SNP上T等位基因純合, 這種多態(tài)性是功能缺失的變體, 導(dǎo)致嗎啡代謝受損。 Zhang等[13]對(duì)115例胃癌根治術(shù)患者術(shù)后行自控鎮(zhèn)痛芬太尼用量進(jìn)行臨床觀察分析, 得出攜帶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)基因單倍型ACCG的患者在術(shù)后第24、 48 h消耗芬太尼最多。

以上研究支持了代謝酶基因突變的基因位點(diǎn)影響代謝酶的活性, 降低代謝率的同時(shí)達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果, 同時(shí)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加, 提醒我們?cè)诮邮馨⑵愭?zhèn)痛藥之前需要進(jìn)行個(gè)體患者的基因分型, 行精確用藥指導(dǎo), 提高治療效果, 減少不良反應(yīng)。

1.2 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在體內(nèi)藥物的吸收(absorption)、 分布(distribution)、 代謝(metabolism)及排泄(excretion)的過程(ADME)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[14]。 轉(zhuǎn)運(yùn)體在各組織器官的不同分布以及其基因多態(tài)性, 導(dǎo)致某些藥物的吸收、 分布、 代謝和排泄過程產(chǎn)生明顯的個(gè)體差異。

P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B家族成員1(ABCB1)基因編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 ABCB1基因C3435T SNP與阿片類藥物差異有關(guān)[15-16]; 一項(xiàng)回顧性研究[17]證實(shí)ABCB1基因C3435T多態(tài)性可能與患者術(shù)后24 h 視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分無(wú)關(guān),但攜帶T等位基因的非婦科手術(shù)患者術(shù)后24 h阿片類藥物使用量可能更少,其多態(tài)性可以作為該類患者術(shù)后阿片類藥物使用量的預(yù)測(cè)指標(biāo); 朱敏等[18]研究尚不能認(rèn)為ABCB1 C3435T、 G2677A/T影響癌痛患者的疼痛感知,但ABCB1 C3435T、 G2677A/T可能會(huì)影響癌痛患者24 h 阿片需求量,可能是阿片用量個(gè)體差異的因素之一。 Hajj等[19]通過對(duì)95例患者基因多態(tài)性及術(shù)后嗎啡需求量進(jìn)行研究, 結(jié)果顯示, ABCB1 C3435位點(diǎn)基因CC/CT型的患者所需嗎啡劑量遠(yuǎn)高于TT型患者, ABCB1 C3435T位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)術(shù)后患者嗎啡鎮(zhèn)痛治療劑量有很大影響。

關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物的影響的研究不是特別廣泛, 目前得出的結(jié)論是其可能是阿片用量個(gè)體差異的原因, 期待更廣泛的、 更有力的研究證明轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與阿片類藥物應(yīng)用個(gè)體化差異之間的關(guān)系。

1.3 藥物受體基因多態(tài)性

阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用, 根據(jù)阿片受體激動(dòng)后產(chǎn)生不同的藥理效應(yīng)將其分為4種類型, 即μ受體、 δ受體、 κ受體和σ受體; 其中μ受體是內(nèi)源性和外源性阿片物質(zhì)鎮(zhèn)痛、 耐受、 依賴等效應(yīng)的關(guān)鍵性靶點(diǎn), 由μ受體基因(OPRM1)編碼。 由OPRM1編碼的mu-opioid receptor (MOR), 自然地調(diào)節(jié)對(duì)疼痛的鎮(zhèn)痛反應(yīng), 并控制許多藥物濫用的回報(bào)效應(yīng), 包括阿片類藥物、 尼古丁和乙醇, OPRM1的遺傳變異, 特別是非同義多態(tài)性A118G, 已經(jīng)多次與治療疼痛和各種阿片類藥物依賴的有效性聯(lián)系在一起[20]。

薈萃分析證實(shí)了μ阿片類受體(OPRM1)的A118G SNP對(duì)術(shù)后疼痛和阿片類反應(yīng)的變異性影響[21]。 與野生型A118A相比, 118A>G OPRM1需要更多劑量的嗎啡[22]; 李穎等[23]檢測(cè)66例癌痛患者OPRM1 A118G多態(tài)性,比較不同基因型患者阿片類藥物的使用劑量, 得出OPRM1 A118G基因型可影響我國(guó)漢族癌痛患者阿片類藥物的使用劑量。

關(guān)于代謝酶、 轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物應(yīng)用之間的關(guān)系的研究均有報(bào)道, 但是藥物在體內(nèi)的過程十分復(fù)雜, 基因與疼痛的關(guān)系也很復(fù)雜, 可能涉及多個(gè)基因之間的相互作用。 今后的研究方向應(yīng)考慮不同靶點(diǎn), 不同位點(diǎn), 多個(gè)基因的聯(lián)合作用, 不同種族環(huán)境及基因間的相互作用, 開展多中心、 多種族的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)研究阿片類藥物ADME過程中的個(gè)體差異, 為真正實(shí)現(xiàn)阿片類藥物在臨床上的個(gè)體化用藥打下基礎(chǔ)。

2 其他因素

除了基因因素以外, 其他的一些因素如年齡、 性別、 肥胖、 肝病和腎臟疾病等同樣影響著阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。

2.1 年齡

由于年齡的差異, 藥物的作用可有較大變化和嚴(yán)重臨床后果。 嬰幼兒和老年人這兩個(gè)群體在阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果與青壯年人相比存在明顯差異。 盡管隨著年齡的增長(zhǎng), 身體構(gòu)成發(fā)生了變化, 阿片類藥物的分布通常不會(huì)改變[24-25], 與年齡有關(guān)的代謝變化更為明顯。

影響嬰兒阿片類藥物持續(xù)時(shí)間及效果的因素有: (1)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)未成熟; (2)腎清除率減少(導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng)); (3)血腦屏障未成熟, 導(dǎo)致大腦中藥物濃度較高。 新生兒和嬰兒的清除和代謝高于成人和兒童, 這可能是由于肝血流量增加(按體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化)和/或蛋白結(jié)合改變所致, 芬太尼是目前在新生兒重癥監(jiān)護(hù)中應(yīng)用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物[26]。 阿片類藥物的有效劑量在兒童間和同一兒童在不同時(shí)間有很大差異, 沒有上限鎮(zhèn)痛作用, 需要以小劑量遞增, 直到疼痛得到有效控制, 同時(shí)監(jiān)測(cè)副作用[27]。

阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)有重要的年齡變化, 與年齡相關(guān)的肝血流減少導(dǎo)致高肝提取藥物的清除減少和半衰期增加, 年齡相關(guān)性腎功能下降可導(dǎo)致活性代謝副產(chǎn)物的積累, 而產(chǎn)生阿片類毒性, 在老年人中阿片類藥物都具有增強(qiáng)的藥效學(xué)敏感[24]。 嗎啡的平均劑量隨年齡的增加而減少[22]; 因此, 為了盡量減少藥物不良事件, 與青壯年人相比, 老年人和嬰幼兒用藥需更加謹(jǐn)慎, 劑量變化應(yīng)緩慢。

2.2 性別

隨著臨床醫(yī)生向更個(gè)性化的疼痛治療策略邁進(jìn), 生物性別的重要性變得越來(lái)越明顯。 回顧研究疼痛和鎮(zhèn)痛的性別差異的臨床和動(dòng)物模型表明, 阿片類藥物在男性中比女性中更有效[28-29], 女性可能需要比男性更多的鎮(zhèn)痛藥物。 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)及其向嘴端腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)(rostral ventromedial medulla, RVM)和脊髓背角的下降投影是阿片類鎮(zhèn)痛中觀察到的性別差異的關(guān)鍵解剖學(xué)基礎(chǔ)[28, 30]。

所以在女性的疼痛管理方案中, 性別差異須加以考慮, 直到新的或其他非阿片類藥物在男性和女性治療中同樣有效。

2.3 肝病和腎病

所有的阿片類藥物都經(jīng)肝臟代謝, 經(jīng)腎臟清除。 由于多種因素導(dǎo)致的腎功能受損會(huì)改變阿片類藥物代謝, 尤其是半衰期, 排泄減少導(dǎo)致阿片類代謝物的積累。 肝臟代謝的改變, 如肝血流量的改變, 肝酶的誘導(dǎo), 蛋白結(jié)合的改變和生物利用度的改變, 使這一過程更加復(fù)雜[31]。 對(duì)肝腎功能不全患者, 對(duì)給定劑量阿片類藥物或代謝物的消除和積累受損、 酸堿變化、 蛋白質(zhì)水平變化、 分布量和吸收變化都能導(dǎo)致對(duì)阿片類藥物反應(yīng)的改變。

一篇關(guān)于芬太尼及其衍生物舒芬太尼、 阿芬太尼和瑞芬太尼在兒科人群中的藥理作用的綜述統(tǒng)計(jì)分析了800名患兒, 得出芬太尼及其衍生物的藥動(dòng)學(xué)似乎不會(huì)因慢性腎臟或肝臟疾病而改變, 但是嚴(yán)重肝病會(huì)增加其呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)[26]; 一項(xiàng)回顧性研究[32]有明確的證據(jù)表明嗎啡代謝活性產(chǎn)物在腎損害中的積累, 對(duì)海洛因和可待因的潛在毒性做出了類似的假設(shè), 因?yàn)樯婕暗较嗤拇x途徑。

阿片類藥物仍然是減輕疼痛的關(guān)鍵, 不應(yīng)該延遲對(duì)肝病、 腎病患者阿片類止痛藥的適當(dāng)使用。 可以減少給藥頻率或劑量以改善患者的不良反應(yīng)。

2.4 肥胖

肥胖的定義是指相對(duì)于瘦體質(zhì)的身體脂肪或脂肪組織過量。 常用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)評(píng)價(jià)肥胖程度, 其計(jì)算公式為BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2, BMI≥30 kg/m2為肥胖。

Han 等[33]提出了肥胖患者與非肥胖患者相比有更高的絕對(duì)藥物清除率, 藥物的清除率與瘦體質(zhì)量(LBW)呈線性關(guān)系。 一項(xiàng)關(guān)于芬太尼在臨床嚴(yán)重肥胖青少年患者進(jìn)行減肥手術(shù)的藥動(dòng)學(xué)研究表明芬太尼在肥胖青少年臨床重度肥胖患者中的清除作用增強(qiáng)[34]; 一項(xiàng)關(guān)于性別、 BMI與踝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后疼痛評(píng)分的關(guān)系的研究得出在疼痛評(píng)分相似的情況下, 肥胖患者在使用調(diào)整體質(zhì)量(ABW)時(shí), 與非肥胖患者相比, 在術(shù)中接受基于體質(zhì)量的嗎啡劑量相近[35]。 陳志勇等[36]研究以瘦體質(zhì)量給藥在肥胖患者無(wú)痛人流中的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)瘦體質(zhì)量組雖然芬太尼的總量相對(duì)減少, 但是術(shù)中肢體扭動(dòng)并無(wú)增加, 宮縮痛也未明顯增加, 得出芬太尼在肥胖患者中適合按瘦體質(zhì)量給藥。

一項(xiàng)全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)的研究[37]發(fā)現(xiàn)OPRM1與脂肪攝入量有關(guān), 阿片類受體激動(dòng)劑的使用會(huì)增加脂肪攝入量, 引起肥胖。 阿片類藥物在肥胖患者中的鎮(zhèn)痛效果差異是否還有其他機(jī)制我們需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索。 目前對(duì)于肥胖患者阿片類給藥建議的證據(jù)并不充分, 需要更大的樣本量進(jìn)行強(qiáng)有力的方法學(xué)臨床結(jié)果研究, 為目前這些藥物的劑量建議提供經(jīng)驗(yàn)證據(jù)[38]。

阿片類藥物的使用是一把“雙刃劍”, 合理應(yīng)用阿片類藥物能給患者帶來(lái)舒適安全無(wú)痛的就醫(yī)體驗(yàn), 否則將會(huì)產(chǎn)生很多不利影響。 阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果是多因素共同作用的結(jié)果, 使用時(shí)需結(jié)合患者個(gè)體情況全面考慮, 合理應(yīng)用。 精準(zhǔn)醫(yī)療是未來(lái)醫(yī)療發(fā)展的大趨勢(shì), 目前仍有許多問題尚待解決, 期待真正實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。