血栓彈力圖聯(lián)合血小板聚集率對(duì)PCI術(shù)后雙抗治療研究進(jìn)展

李 銳

(昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，云南 昆明 650101)

近年來，冠心病越來越呈現(xiàn)出全球化流行趨勢(shì),我國(guó)的發(fā)病率亦呈逐年上升,PCI已成為治療該疾病的主要手段，不論圍手術(shù)期還是術(shù)后，病人發(fā)生血栓事件均高。因此，術(shù)后規(guī)范服用雙聯(lián)抗血小板藥物尤其重要，并且依據(jù)血小板功能制定個(gè)體化治療方案已成為心血管醫(yī)生的普遍共識(shí)。那么，利用血栓彈力圖和血小板功能檢測(cè)兩種新型方法就為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化和安全化的治療奠定了基礎(chǔ)。

1 血栓彈力圖

1.1 血栓彈力圖的背景血栓彈力圖最初是由Hartert等[1]發(fā)明，早期多用于心臟及肝臟手術(shù)、產(chǎn)科等外科手術(shù)中是否存在出血風(fēng)險(xiǎn)及其評(píng)估血友病、高凝狀態(tài)患者輸注血液制品后的療效[2]。隨著技術(shù)改進(jìn)，現(xiàn)TEG已經(jīng)可以快速、有效監(jiān)測(cè)血小板功能，從而評(píng)價(jià)抗血小板藥物的療效[3]，我國(guó)在20世紀(jì)90年代才開始將TEG檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床研究[4]。

1.2 血栓彈力圖的原理血栓彈力圖的基本原理系隨著凝血過程不斷進(jìn)行,纖維蛋白原不斷活化形成纖維蛋白,血小板不斷聚集,使金屬探測(cè)針感受到的張力改變,然后將這種凝血全過程在電腦上以圖像的形式表現(xiàn)出來[5]。傳統(tǒng)的凝血試驗(yàn)只能描述出整個(gè)凝血過程的一個(gè)階段，不能呈現(xiàn)全部的凝血途徑,所以與其相比,TEG能夠綜合反映出整個(gè)凝血途徑[6]。

1.3 血栓彈力圖基本參數(shù)血栓彈力圖檢測(cè)方法有普通檢測(cè)、肝素檢測(cè)等,基本參數(shù)包括反應(yīng)凝血因子活性的R值、反應(yīng)纖維蛋白原活化程度的K值、反應(yīng)血小板功能的血栓最大幅度的MA(maximal amplitude)值,以及纖溶指標(biāo)LY30與EPL值。臨床上常用MA值評(píng)估血凝塊最大強(qiáng)、硬度和穩(wěn)定性。MA值偏大提示血小板聚集性高及體內(nèi)處于高凝狀態(tài)。反之MA值偏小，提示血小板聚集性降低及機(jī)體處于低凝狀態(tài)，既往的研究顯示，MA值可以有效的檢測(cè)血栓性疾病，也可是預(yù)測(cè)出血性疾病[7]。

1.4 血栓彈力圖的意義血栓彈力圖可以用于檢測(cè)血小板聚集、血液凝固和纖維蛋白溶解的動(dòng)態(tài)變化等。血栓彈力圖數(shù)值的變化直接關(guān)系著PCI患者發(fā)生缺血或出血事件與否，特別以MA值變化為主要[8]，既往有研究顯示，為PCI術(shù)后患者定期監(jiān)測(cè)TEG，可以判定患者是否處于高凝或低凝狀態(tài)，可以及時(shí)指導(dǎo)調(diào)整抗血小板藥物，降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生[9]。

2 血小板聚集率測(cè)定

2.1 血小板聚集率測(cè)定的背景氯吡格雷作為血小板膜蛋白P2Y12受體的抑制劑,通過阻斷其與二磷酸腺苷(ADP)的結(jié)合發(fā)揮抑制血小板聚集作用。阿司匹林為環(huán)氧合酶抑制，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧合酶-1，通過抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ禺a(chǎn)生從而不可逆地抑制血小板聚集[10]。二者聯(lián)合應(yīng)用已成為目前美國(guó)、歐洲及我國(guó)指南共同推薦的常規(guī)治療策略[11]。然而，較長(zhǎng)時(shí)間的雙聯(lián)抗血小板藥物治療可顯著減少主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生率,但同時(shí)顯著增加患者出血事件的發(fā)生率。該測(cè)定方法可判斷血小板聚集率高低，以反映出血事件和缺血事件的趨勢(shì)，為抗血小板治療安全性提供依據(jù)。

2.2 血小板聚集率測(cè)定的方法目前血小板聚集率測(cè)定方法有比濁法、全血電阻抗法[12]等。我研究采用PL-12血小板分析儀，其原理即對(duì)全血中血小板數(shù)量自動(dòng)連續(xù)檢測(cè)，比對(duì)加入誘聚劑后血小板數(shù)量，判斷血小板的聚集功能。本方法具有離體血液能快速得到測(cè)定、避免常規(guī)離心過程中導(dǎo)致的部分血小板丟失及血小板損傷等特點(diǎn)[13]。常用誘導(dǎo)劑花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)阿斯匹林和氯吡格雷治療效果。

2.3 血小板聚集率參數(shù)意義常用ADP和AA最大抑制率(MAR)百分比反應(yīng)氯吡格雷和阿司匹林的藥物療效，如數(shù)值過大，說明藥物療效不好(即：氯吡格雷抵抗或者存在阿司匹林抵抗)，建議增加其他抗血小板藥物以改變現(xiàn)狀，如果數(shù)值過小,說明藥物已經(jīng)起效或者劑量過大[14]。

2.4 血小板聚集率測(cè)定的臨床應(yīng)用血小板聚集率能較好地反映血小板的活化程度，而血小板的聚集活化促進(jìn)冠心病的發(fā)生、發(fā)展[15]?，F(xiàn)有研究一致認(rèn)為，冠心病的形成是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，且控制危險(xiǎn)因素對(duì)冠心病的防治起到?jīng)Q定性作用[16]。冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有很多，如糖尿病、高血壓、吸煙、體質(zhì)量、血脂異常、男性和高齡等，一些新的危險(xiǎn)因素不斷被提出，如脈壓差、尿酸、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、LVEF以及代謝綜合征等[17]。相關(guān)危險(xiǎn)因素可直接影響血小板活化，故在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療后，由于個(gè)體差異性，PCI術(shù)后部分患者存在藥物抵抗現(xiàn)象或者療效過大，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并相應(yīng)調(diào)整治療方案，可嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，甚至增加不良心血管事件(MACE)發(fā)生率[18]。通過監(jiān)測(cè)患者服藥后血小板聚集的程度，有助于評(píng)估患者對(duì)抗血小板治療的反應(yīng)性，現(xiàn)多個(gè)研究證實(shí)，有阿司匹林或者氯吡格雷抵抗的患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，血小板聚集率測(cè)定可以了解DAPT中兩種藥物的高反應(yīng)性和低反應(yīng)性，為臨床用藥安全性治提供參考[19]。

3 血栓彈力圖和血小板聚集率的臨床意義

2018年加拿大心血管學(xué)會(huì)/加拿大介入心臟病學(xué)協(xié)會(huì)特別指出雙聯(lián)抗血小板治療是降低PCI術(shù)后血栓事件的金鑰匙[20]。術(shù)后缺血和出血事件中主要由于是血小板的活化和聚集起到了非常重要的作用[21]。經(jīng)報(bào)道，國(guó)外學(xué)者Cotton JM等[22]通過TEG以及血小板聚集率測(cè)定證明了患者在服用阿司匹林后，其血液對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性也存在明顯差異。國(guó)外學(xué)者Lev在通過對(duì)150例擇期PCI術(shù)患者進(jìn)行血小板聚集率研究后發(fā)現(xiàn)，患者阿司匹林抵抗發(fā)生率為10%，而氯吡格雷的發(fā)生率卻高達(dá)23%。國(guó)外Bliden KP等學(xué)者在對(duì)氯吡格雷的應(yīng)用研究后指出，植入支架的非急診手術(shù)冠心病患者在接受氯吡格雷治療后，患者在支架術(shù)后缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率和患者ADP誘導(dǎo)的低血小板聚集抑制率表現(xiàn)呈正相關(guān)，表現(xiàn)越突出，缺血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率越高。當(dāng)然也有長(zhǎng)期口服DAPT中導(dǎo)致出血事件的報(bào)道，目前，臨床上又多以血細(xì)胞分析作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，但是該方法只能檢測(cè)血小板數(shù)量而無法對(duì)PCI術(shù)后患者的血小板功能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，同樣對(duì)抗血小板藥物治療療效也無法得到相應(yīng)的評(píng)價(jià)，所以進(jìn)行臨床測(cè)定血小板強(qiáng)度、聚集率，對(duì)血栓和出血事件的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和輔助診斷、抗血栓治療方案的選擇、監(jiān)測(cè)抗血小板藥物濃度及療效等研究均具有重要意義。

4 展望和總結(jié)

如今，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療在冠心病治療上有著極為重要的意義。藥物抵抗或血小板功能異常等已成為心血管終點(diǎn)事件的重要因素，所以聯(lián)合TEG和血小板聚集率對(duì)于監(jiān)測(cè)藥物安全性，調(diào)整藥物治療都有臨床價(jià)值,從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。但是，由于目前國(guó)內(nèi)開展該研究的數(shù)量仍少，臨床指導(dǎo)參考標(biāo)準(zhǔn)層次不齊，多數(shù)由廠家提供，并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于上述兩種檢測(cè)方法目前仍需要更大規(guī)模、更科學(xué)深入的研究來確立其統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)范圍，為臨床用藥實(shí)現(xiàn)安全化，個(gè)體化提供保障。