核苷類藥物聯(lián)合中藥治療乙型肝炎肝硬化研究進(jìn)展

楊 凡

欽州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部 廣西欽州 535000

乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）感染引起的一種肝臟病變，具有傳染性強(qiáng)、危害性大且治療難度高的特點(diǎn)，若治療不及時或治療不當(dāng)將進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌，對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅。核苷類藥物作為臨床治療最常用的藥物之一，具有抗病毒作用強(qiáng)、安全性較高的優(yōu)勢，但其缺陷在于療程不固定、藥效不夠持久，長期使用可導(dǎo)致耐藥性發(fā)生，易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點(diǎn)，因此在使用過程中受到一定限制。中藥（中成藥）盡管在抗病毒方面不及苷類西藥明顯，但從人體整體角度出發(fā)，更加重視機(jī)體的綜合調(diào)節(jié)，可在增強(qiáng)療效的同時進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)了患者對苷類西藥的耐受程度，且中藥（中成藥）本身耐藥率較低。

1 核苷類與中藥（中成藥）治療肝炎肝硬化的特點(diǎn)

1.1 核苷類藥物

核苷類抗病毒藥物品種繁多，結(jié)構(gòu)多樣，主要以破壞病毒轉(zhuǎn)錄，干擾或終止病毒核酸的合成為目的，使HBV 的復(fù)制作用延緩并逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展達(dá)到降低肝硬化、肝癌及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。但其不足在于長期使用可導(dǎo)致HBV 發(fā)生耐藥從而影響治療效果。第一代藥物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等，但藥物靶向性較差，需要大劑量使用，且患者不良反應(yīng)較多。第二代藥物主要以阿德福韋酯與替諾福韋酯為主，靶向性較高，藥物使用劑量較小且肝外濃度低，對臟器的損傷較小，因此目前臨床應(yīng)用較多。

1.2 中藥（中成藥）類

HBV 在中醫(yī)中屬于“疫毒”范疇，由于機(jī)體外感疫毒外邪導(dǎo)致正邪交爭，病位在肝，天長日久導(dǎo)致正虛邪盛，氣血陰陽發(fā)生逆亂；淤、積、虛、損、水作為病理產(chǎn)物共同導(dǎo)致疾病虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。祖國醫(yī)藥以“辨證論治”“整體思想”為理論指導(dǎo)，根據(jù)“證同則治同，證異則治異”的原則因證施治。臨床醫(yī)家多認(rèn)為肝硬化肝炎的病機(jī)與“淤”“毒”“濕”有關(guān)，因此治療與用藥方面多以活血化瘀、清熱解毒燥濕、驅(qū)邪扶正益氣為治則。雖然中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)是作用機(jī)理全面，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。

2 核苷類藥物聯(lián)合中成藥治療

經(jīng)過多年廣泛的臨床研究與試驗(yàn)證實(shí)，將中藥與西藥共同聯(lián)合對肝炎肝硬化共同治療可獲得“1+1＞2”的效果，可獲得中藥七情配伍中“相須為用”的效果[1-2]。

2.1 拉米夫定聯(lián)合中藥（中成藥）治療

作為二脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，其作用位點(diǎn)在HBVDNA 聚合酶上，通過與三磷酸脫氧胞苷競爭終止乙肝病毒DNA 鏈的延伸以及乙肝病毒的復(fù)制達(dá)到抑制乙肝病毒的目的[3]。國內(nèi)研究人員[4]將100 例乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分為對照組與觀察組，分別給予拉米夫定單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合大黃蟄蟲丸共同治療。觀察指標(biāo)包括血清肝纖維化標(biāo)志物、肝功能、B 超門靜脈主干及脾厚度等；結(jié)果顯示，聯(lián)合大黃蟄蟲丸與拉米夫定共同治療可發(fā)揮對抗纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞及降酶的作用；同時還可促進(jìn)黃疸消退，幫助腫大的脾臟縮小并改善ALT 指標(biāo)。劉起赟[5]提出苦參素聯(lián)合拉米夫定治療肝硬化較單一應(yīng)用拉米夫定效果更為顯著，可最大程度的延長患者生存時間。

2.2 恩替卡韋與中藥（中成藥）治療

藥物作用機(jī)制在于選擇性抑制HBV-DNA 聚合酶并對病毒DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的延長具有抑制作用[6]；可對共價閉合環(huán)DNA 有直接的抑制作用，長期應(yīng)用耐藥率較低[7]。張進(jìn)、楊紅潔等人[8-9]對50 例患者聯(lián)合恩替卡韋與肝爽顆粒共同治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥對失代償性乙型肝炎肝硬化具有較好的效果。孫靜等人[10]使用健脾的中藥（中成藥）聯(lián)合恩替卡韋對失代償期乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療，較對照組可更好的改善患者上腹腹痛、疲乏、苔膩等臨床癥狀。游長勝等人[11]使用中藥方劑聯(lián)合恩替卡韋對乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療后觀察發(fā)現(xiàn)，治療6 個月后患者血清轉(zhuǎn)氨酶及肝功能指標(biāo)較治療前獲得顯著改善；生化指標(biāo)改善程度及HBV-DNA 下降程度顯著，提示聯(lián)合中藥治療可在改善患者癥狀的同時抑制乙肝病毒的復(fù)制能力，患者耐受程度較好。

2.3 替比夫定聯(lián)合（中成藥）治療

替比夫定作為人工合成的胸腺嘧啶苷類藥物可通過吸收后被細(xì)胞激酶磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，終止乙肝病毒DNA 鏈的延長抑制乙肝病毒DNA 的復(fù)制[12-13]。該藥物就治療效果與安全性來說較拉米夫定更有優(yōu)勢，患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率及肝組織學(xué)應(yīng)答率、乙肝病毒DNA 抑制率均顯著增高，耐藥性更低。劉亞輝等人[14]將該藥物與復(fù)方鱉甲軟肝片（鱉甲、赤芍、三七、當(dāng)歸、黨參、黃芪等）聯(lián)合使用后發(fā)現(xiàn)患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)得到顯著改善且癥狀得到有效緩解。

2.4 阿德福韋酯（AVD）與中藥

AD 是腺嘌呤酸酯類化合物，藥物的抗病毒機(jī)制為通過口服吸收后可被水解為阿德福韋，之后又被磷酸酯化變成阿德福韋二膦酸酯，與腺苷酸參與乙肝病毒NDA 聚合酶部位并終止乙肝病毒NDA 新生鏈的合成，抑制乙肝病毒NDA 的復(fù)制[15-16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可降低乙肝病毒NDA 水平并提高乙型肝炎E 抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，改善肝功能，預(yù)防肝組織炎性壞死及纖維化，但部分患者用藥后可能出現(xiàn)ALT 水平不穩(wěn)定，可能是由于藥物肝內(nèi)濃度相對較高，對肝臟造成直接毒性有關(guān)[17]。何榆梅[18]通過對60例肝炎肝硬化患者分為兩組并分別給予AVD 和聯(lián)合六味五靈片治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組患者血清肝纖維化指標(biāo)顯著減低，不適癥狀獲得改善，臨床療效較好。曹亞昭等人[19]使用扶正軟肝丸聯(lián)合AVD 對乙肝代償期肝硬化治療后顯示，患者肝纖維化指標(biāo)獲得顯著改善，脾臟厚度減輕，門靜脈與脾靜脈寬度也顯著減少。

乙型肝炎肝硬化目前尚無徹底治愈的有效方法。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病的治療均具有優(yōu)缺點(diǎn)，中醫(yī)治療可發(fā)揮扶正祛邪益氣、調(diào)理肝脾功能且副作用低的優(yōu)勢；但由于疾病致病機(jī)制復(fù)雜，辯證標(biāo)準(zhǔn)較難統(tǒng)一，對方藥的研究多停留在益氣活血化瘀方面，未能進(jìn)一步探清疾病的機(jī)制，因此仍需進(jìn)一步研究。另外，中醫(yī)藥治療肝炎肝硬化的療效評價標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)指標(biāo)體系仍未科學(xué)化與標(biāo)準(zhǔn)化，復(fù)方制劑由多種藥物組成，其作用具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，對中藥復(fù)方的有效活性成分及作用機(jī)制難以完全闡明[20]。核苷酸類藥物盡管能夠抑制HBV 的復(fù)制，減輕肝損傷并延緩疾病進(jìn)一步發(fā)展，但副作用明顯，遠(yuǎn)期療效欠佳，易產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)是作用機(jī)理全面，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，主要適用癥狀明顯的患者、乙肝病毒攜帶者、慢性輕度乙型肝炎，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比?！安∽C結(jié)合”是中西醫(yī)結(jié)合治療的核心內(nèi)容，應(yīng)充分發(fā)揮中藥（中成藥）的特色，在全方位解析疾病的前提下，系統(tǒng)的融合中醫(yī)辨證論治與西醫(yī)對癥治療理論，聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行多途徑、多層次的調(diào)控控制病情進(jìn)一步發(fā)展?，F(xiàn)在臨床上常采用中藥（中成藥）聯(lián)合抗病毒類藥物治療的慢性乙肝患者、乙肝后肝硬化、合并肝癌的患者。

中藥聯(lián)合核苷（酸）藥物治療肝炎肝硬化的過程中仍有部分需要解決的問題，如聯(lián)合用藥的療效及成本均需進(jìn)一步探討；另外，聯(lián)合用藥治療肝炎肝硬化的停藥標(biāo)準(zhǔn)及生物學(xué)標(biāo)志仍有待確定。相信隨著臨床對肝炎肝硬化發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，實(shí)現(xiàn)對患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療必然將受到臨床的廣泛應(yīng)用與認(rèn)同，肝炎肝硬化這一難題也終將被攻克。