重癥高三酰甘油血癥急性胰腺炎的危險因素分析*

劉 靜，崔云峰，張毓青，趙 光

(1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津 300070；2.南開醫(yī)院肝膽外科，天津 300100)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種急性炎癥性疾病，以胰腺局部炎癥和全身炎癥反應綜合征(SIRS)為特征。在西方國家，AP最常見的病因是膽囊結(jié)石和飲酒，可能是由于飲食和生活方式的不同，高三酰甘油血癥AP(HTGP)的發(fā)病率在我國更高。我國2010—2015年HTGP發(fā)病率升高，且已超過酒

表1 HTGP患者重癥危險因素單因素分析[n(%)]

表2 HTGP重癥患者危險因素Logistic回歸分析

精性AP，居第2位[1]，其總病死率為5%～10%，重癥胰腺炎(SAP)的病死率更是高達30%～60%。本研究旨在進一步研究HTGP的臨床特征，分析重癥患者的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取天津市南開醫(yī)院2014年1月至2018年12月收治的HTGP患者599例，其中輕癥AP(MAP)445例，中度重癥AP(MSAP)109例，SAP 45例；男395例(65.94%)，女204例(34.06%)。HTGP的診斷標準：所有入選患者在符合AP臨床診斷標準的同時三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L，或者TG 5.65～<11.3 mmol/L且伴有血清呈乳糜狀，排除其他原因?qū)е碌腁P。AP的診斷標準按照2013年亞特蘭大會對AP的分類，多臟器功能衰竭(MODS)診斷依據(jù)MODS中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究課題組提出的多器官功能障礙綜合征診斷標準。本研究得到了南開醫(yī)院倫理委員會審核批準(NKYY_YX_IRB_2018_002_01)。

1.2方法 查閱患者病歷，詳細記錄各項臨床資料：(1)入院時間、年齡、性別等一般資料；(2)既往史；(3)胰腺囊腫、腹腔感染、呼吸衰竭、急性腎衰竭等并發(fā)癥發(fā)生情況；(4)入院24 h內(nèi)血鈉、血鉀、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、淀粉酶等檢測結(jié)果；(5)AP嚴重程度、患者轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié) 果

2.1HTGP患者重癥危險因素的單因素分析 共12例患者死亡。與MAP+MSAP患者相比，SAP患者腹腔感染、感染性休克、急性呼吸衰竭、急性腎衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率升高，且高Cr(≥133 μmol/L)、高BUN(≥9 mmol/L)、低血鈣(<1.5 mmol/L)、高C反應蛋白(≥150 mg/L)、高血糖(≥11.1 mmol/L)的發(fā)生率升高(P<0.05)，MAP+MSAP與SAP患者血鉀水平無明顯差異(P>0.05)，見表1。

2.2HTGP重癥患者危險因素Logistic回歸分析 年齡大于45歲、血鈣大于或等于1.5 mmol/L、Cr≥133 mmol/L的重癥風險約為年齡小于或等于45歲、血鈣小于1.5 mmol/L、Cr<133 μmol/L的0.085、0.387、9.265倍，見表2。

2.3HTGP程度與TG及年齡的相關性 HTGP程度與年齡相關(r=-0.086，P<0.05)，與TG水平無

表3 不同年齡段HTGP患者臨床特征分析

明顯相關性(r=0.039，P=0.826)。

2.4不同年齡段HTGP患者各觀察指標比較 進一步根據(jù)年齡將患者分為小于或等于45歲組(n=451)與大于45歲組(n=148)，比較兩組患者臨床特征，結(jié)果顯示，≤45歲組的患者MODS(32，7.10%)、SIRS(44.57%)、死亡(2.66%)、休克(4.27%)、急性呼吸衰竭(8.54%)、急性腎衰竭(8.74%)的發(fā)生率較45歲組患者高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，50例SAP患者中年齡大于45歲者僅有1例，19例休克患者、12例死亡患者年齡均小于或等于45歲。與年齡大于45歲的患者比較，≤45歲的患者尿淀粉酶水平下降，C反應蛋白水平升高(P<0.05)。但在假性囊腫、腹腔感染、腹膜炎、胸腔積液等并發(fā)癥和住院時間，血淀粉酶、血糖等生化指標無明顯差異(P>0.05),見表3。

3 討 論

我國健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)報告顯示，近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加，2012年中國成人血脂異?；疾÷蕿?0.40%，高三酰甘油血癥的患病率為13.1%[2]。越來越多的資料顯示，高血脂已成為我國AP的第2位常見病因，2003年報道發(fā)病率高達12.3%，2007年為 18.1%，2013年為25.6%，遠高于西方國家。AP的危險性增加與TG水平有直接關系。在一項回顧性隊列研究中，TG每增加1.13 mmol/L，AP的風險增加4%[3]。HTGP患者容易出現(xiàn)SAP，有研究發(fā)現(xiàn)如果血清TG>5.6 mmol/L，該風險會進行性增加；如果TG>11.3 mmol/L，發(fā)生AP的風險約為5%，當血清TG>22.6 mmol/L時，風險為10%～20%。

BESSEMBINDERS等[4]對TG>11.3 mmol/L的300例患者研究發(fā)現(xiàn)，AP患病率隨著TG水平的升高而增加：在第3個四分位數(shù)(15.9～27.22 mmol/L)中有4%～8%的AP發(fā)病率，在最高四分位數(shù)(>27.22 mmol/L)有11%～19%的發(fā)病率。超過2/3的AP患者處于TG最高四分位數(shù)，約1/4處于第3個四分位數(shù)。這些數(shù)據(jù)表明，隨TG水平升高發(fā)生AP的風險越高。大部分人體TG水平在2.3 mmol/L以下，當把TG水平定位過低(<5.65 mmol/L)，由于未充分發(fā)現(xiàn)和重視不同TG水平發(fā)病率不同這個因素，產(chǎn)生AP嚴重程度與TG水平相關的認識。這個群體不僅AP發(fā)病率低，引起胰腺炎病情也較輕，對總體產(chǎn)生干擾，導致TG水平與病情呈正相關的假象。本研究進一步相關性分析顯示，HTGP程度與TG水平無明顯相關性(r=0.039，P=0.826)，進一步證明了并不是TG水平高AP越嚴重。因此，作者認為TG大于一定水平可以引起HTGP，TG水平升高發(fā)生AP的風險越高，但是TG不與HTGP病情嚴重程度相關。

Logistic回歸分析顯示，HTGP患者年齡大于45歲發(fā)生重癥危險性約為年齡小于或等于45歲者的0.085倍。HTGP疾病程度與年齡呈負相關(r=-0.086，P<0.05)，HTGP患者越年輕(≤45歲)越容易爆發(fā)為SAP，隨年齡增大，重癥危險性反而降低。這與以往的研究相反，按照AP Apache評分中對年齡評分的劃分，隨著年齡增大，評分越高，AP嚴重程度和死亡風險也增加，可能是由于老年人免疫力低下，器官功能較差，在發(fā)生疾病時更容易出現(xiàn)惡化和死亡。GARDNER等[5]報道，老年患者(≥70歲)器官衰竭，其病死率比非老年患者高3倍。

有研究通過健康人體檢發(fā)現(xiàn)血清TG水平在女性隨年齡增加而遞增,TG水平在男性隨年齡增加而降低[6- 7]。41～50歲年齡組不僅出現(xiàn)高TG者的比例高，而且各指標異常比較突出。20～40歲年齡組生活壓力較大，且常伴有肥胖、血脂異常、糖尿病及心、腦血管疾病等，都是誘發(fā)HTGP的重要因素。初發(fā)這些疾病，不能引起足夠的重視，不采取治療措施，多種因素交雜在一起，很容易發(fā)展為SAP。而老年人生活壓力小，生活相對規(guī)律，對于自身健康也比較重視，出現(xiàn)疾病積極配合治療,所以中青年HTGP的患病率較老年群體更高。

復雜的免疫學事件是AP發(fā)病和進展的基礎。SAP的死亡危險期一般有兩個：(1)急性反應期的MODS；(2)重癥感染期的不可控制的腹腔或全身感染。在SAP的整個過程中免疫失調(diào)是明顯的。在急性反應期，外周血淋巴細胞活化標志物表達增強[8]。此外，白細胞介素- 2、γ干擾素和腫瘤壞死因子等細胞因子也大量增加，并誘導級聯(lián)反應，從而引發(fā)過度的免疫反應，這是導致MODS和死亡者免疫失調(diào)的主要因素。在重癥感染期，外周血淋巴細胞中的促炎抗炎細胞因子的比例倒置，體液和細胞免疫反應受到不同程度的抑制，從而使SAP患者免疫力下降，有助于繼發(fā)感染。免疫系統(tǒng)的功能隨年齡的增加而減退，這是免疫系統(tǒng)不斷重塑的過程。研究表明，衰老對參與天然免疫反應的細胞有著深遠的影響，機體衰老時盡管與年齡相關的T淋巴細胞和B淋巴細胞群減少，先天性免疫系統(tǒng)的細胞成分增加，但這些細胞不能正常發(fā)揮功能，所以在AP發(fā)生時不會引發(fā)過度的免疫反應，而年輕人免疫力強，很容易導致機體應激反應過重，導致多種促炎細胞因子產(chǎn)生并加劇全身的炎性反應[9]。而過度的促炎性反應是SAP早期免疫失調(diào)的主要促成因素，這可能是早期年輕患者常爆發(fā)SAP的原因。與年輕人相比，老年人對急性感染的反應有一些實質(zhì)性的生理病理學差異，包括較差的T輔助細胞(Th)功能，從Th1向Th2細胞因子應答的轉(zhuǎn)變，B淋巴細胞對新抗原較差的體液應答，中性粒細胞和巨噬細胞減少的細胞毒功能，以及功能明顯降低的自然殺傷細胞的擴增。在急性感染期間，主要通過降低細胞功能(即減少黏附、趨化和吞噬作用)來影響天然免疫。即便同樣是急性期發(fā)生MODS，兩組患者也有所不同，年輕患者是在器官功能健康、完好的基礎上由于AP爆發(fā)迅速引發(fā)過度免疫反應導致MODS，而老年患者是在本身器官功能衰弱的基礎上遭受AP打擊引起MODS，并不一定是因為AP的嚴重爆發(fā)產(chǎn)生強烈的炎性反應。這與年齡及病死率的研究并不沖突，死亡強調(diào)的是最終結(jié)果，AP的重癥因素強調(diào)的是導致AP容易爆發(fā)為重癥的因素。后期感染階段，早期的促炎因子過度消耗，導致外周血淋巴細胞中的促炎抗炎細胞因子的比例倒置，免疫抑制引發(fā)感染。數(shù)據(jù)分析，在腹腔感染的發(fā)生上二者是沒有明顯區(qū)別的(25.22%vs.17.93%，P=0.072)，年輕人有驚人的康復能力，對老年人卻比較棘手，盡管衰老導致的免疫力削弱沒有引發(fā)強烈的過度反應，體液免疫缺陷導致對新抗原的應答能力受損，使老年患者面臨嚴重膿毒癥和感染性休克的過度風險。

HTGP的嚴重程度取決于游離脂肪酸的脂毒性和胰腺炎本身引起的一系列炎性損傷。先前已觀察到脂毒性效應與血漿鈣水平降低之間的正相關[10]。高TG的患者的總鈣水平較低，這可能意味著TG水平較高的HTGP患者發(fā)生更多的脂毒性，是導致預后不良的因素之一[11]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，血鈣大于或等于1.5 mmol/L重癥風險約為血鈣小于1.5 mmol/L的0.387倍。SAP病程中細胞內(nèi)儲存的鈣大量釋放到胰腺腺泡細胞的胞漿中。胞漿鈣調(diào)節(jié)外分泌，高水平的鈣可引起胰腺酶原的高度激活，從而引起胰腺的自身消化。同時細胞內(nèi)鈣庫被過量的鈣補充，鈣從間質(zhì)液中進入，引起血清鈣水平下降[12],導致磷脂酶A2被過度激活、活化[13],水解膜磷脂生成血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生大量促炎因子及放大炎性反應,導致病情進一步惡化，細胞內(nèi)血鈣異常升高不僅參與SAP的發(fā)生、發(fā)展，還作為SAP發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，并可通過影響其他發(fā)病環(huán)節(jié)來加快SAP病程發(fā)展。因此，血鈣在預測重度AP方面具有重要價值。

以往也有研究發(fā)現(xiàn)，AP發(fā)生48 h內(nèi)鈣谷值小于2.15 mmol/L可以作為嚴重程度的預測因子[14]。作者建議也是以發(fā)病48 h內(nèi)檢驗為標準，不過具體血鈣值界定為多少還不太明確。以期大規(guī)模病例研究提供證據(jù)。既往研究報道，AP早期血肌酐水平的變化是反映疾病嚴重程度和病死率的有用指標。LIPINSKI等[15]指出，入院和入院后48 h肌酐平均值較高與致死性AP發(fā)生率具有較高的相關性。洪萬東[16]研究認為，在預測SAP發(fā)生方面，入院后24 h肌酐比最初入院時肌酐具有更高的受試者工作特征曲線下面積(0.76vs. 0.67)，肌酐預測SAP發(fā)生的特異度高，但是靈敏度較低。血肌酐的升高除提示腎小球濾過功能受損外，還提示體內(nèi)存在嚴重的炎性反應。急性SAP時，發(fā)生多器官的功能衰竭，累及腎臟，除可以直接導致肌酐升高外，胰酶外漏損傷自身組織、炎性反應造成的損傷、低血容量休克、腎皮質(zhì)灌注量不足均可引起肌酐升高上述因素，均可能導致患者的不良預后。故肌酐在SAP患者的預后評估中具有應用價值。

綜上所述，本研究通過分析近5年599例HTGP患者發(fā)現(xiàn)，低齡(≤45歲)、低血鈣(<1.5 mmol/L)、高肌酐(≥133 mmol/L)是HTGP的重癥危險因素。