右美托咪啶復(fù)合地佐辛對剖宮產(chǎn)高危產(chǎn)婦術(shù)后疼痛及泌乳功能的影響

董曉筠，程 梅，鄭彩虹

(杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 310000)

產(chǎn)婦術(shù)后切口疼痛、宮縮痛是麻醉醫(yī)生關(guān)切的重點(diǎn)，手術(shù)、疼痛、負(fù)性情緒等均抑制產(chǎn)婦的泌乳功能，且不利高危產(chǎn)婦的術(shù)后康復(fù)。硬膜外鎮(zhèn)痛是產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效方式，但存在易發(fā)生導(dǎo)管脫落、硬膜外腔感染及膿腫等缺點(diǎn)[1]。近年來，患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient- controlled intravenous analgesia，PCIA)已廣泛用于產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果顯著，其中阿片類藥物是主要的鎮(zhèn)痛藥物。研究顯示，阿片類藥物雖然具有良好的鎮(zhèn)痛效果，但惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、便秘等不良反應(yīng)常限制了其臨床應(yīng)用[2]。因此，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物行多模式鎮(zhèn)痛是產(chǎn)科鎮(zhèn)痛的基本方案。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[3]，地佐辛是阿片受體激動(主要激動μ受體)- 拮抗(部分拮抗μ受體)劑，治療中等程度疼痛效果優(yōu)于阿片類藥物[4]，二者復(fù)合用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究報(bào)道較少。本研究擬觀察Dex復(fù)合地佐辛對剖宮產(chǎn)高危產(chǎn)婦術(shù)后疼痛及泌乳功能的影響，為產(chǎn)科鎮(zhèn)痛提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月90例剖宮產(chǎn)高危產(chǎn)婦，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評級Ⅱ～Ⅲ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第7版)》[5]中高危妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在腰硬聯(lián)合麻醉下行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)；(2)肝、腎、腦、肺等臟器功能正常；(3)產(chǎn)婦認(rèn)知能力正常，無心理、精神疾病，可獨(dú)立完成量表填寫；(4)臨床資料齊全，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身麻醉、局部麻醉及腰硬聯(lián)合麻醉效果不佳；(2)妊娠高血壓綜合征、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(3)藥物過敏、吸毒、阿片類藥物濫用、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等；(4)乳房缺陷、母乳喂養(yǎng)禁忌證；(5)連續(xù)按壓PCIA泵5次及以上，疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分大于或等于5分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將產(chǎn)婦分為硬膜外腔組(E組)、靜脈組(I組)和對照組(C組)，各30例。3組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕周、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施，并與產(chǎn)婦及其配偶簽署知情同意書。

1.2方法 入室后開放外周靜脈，監(jiān)測血壓、心電圖、脈搏氧飽和度，鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min，快速靜脈輸注乳酸鈉林格液6 mL/kg，左側(cè)臥位下行第3～4腰椎(L3～4)穿刺，見腦脊液流出后，于60 s勻速注射0.5%羅哌卡因2.5 mL(0.75%羅哌卡因2 mL+腦脊液1 mL，注射2.5 mL)，置入硬膜外導(dǎo)管轉(zhuǎn)為仰臥位，調(diào)整體位使阻滯平面不超過第6胸椎(T6)，平面固定后墊高左側(cè)臀部15°。若手術(shù)時間超過60 min，硬膜外腔注射2%利多卡因5 mL。術(shù)中收縮壓小于90 mm Hg，靜脈注射麻黃堿15 mg，心率小于55次/分鐘，靜脈注射阿托品0.5 mg。胎兒娩出后，E組硬膜外腔注射Dex(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200 μg/2 mL，批號：161248BP)0.5 μg/kg+地佐辛(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，5 mg/1 mL，批號：16122718)5 mg，共5 mL；I組靜脈泵注Dex 0.5 μg/kg+地佐辛5 mg 15 min；C組注射等量生理鹽水。術(shù)畢，3組均行PCIA鎮(zhèn)痛，其中E、I組配方為Dex 0.5 μg/kg+地佐辛0.5 mg/kg+托烷司瓊(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，5 mg/5 mL，批號：16121328)10 mg，C組配方為舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，50 μg/1 mL，批號：1170208)2 μg/kg+托烷司瓊10 mg。3組均用生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注量2 mL/h，一次追加量1 mL，負(fù)荷量2 mL，鎖定時間為10 min。3組麻醉操作均為作者操作，手術(shù)醫(yī)生均為同一組醫(yī)生，數(shù)據(jù)記錄均由一名不知情麻醉醫(yī)生執(zhí)行?；夭》亢?組均實(shí)行母嬰同室、早接觸、早吸吮，按需哺乳。

表2 3組術(shù)后疼痛評分比較分)

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與I組比較

1.3觀察指標(biāo) 比較3組術(shù)后6、12、24、48 h靜息、運(yùn)動和宮縮VAS評分及Ramsay鎮(zhèn)靜評分，記錄3組術(shù)前、術(shù)后第1、2天泌乳素(PRL)水平，比較3組不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等)及新生兒哺乳12 h神經(jīng)行為評分。VAS用10 cm長標(biāo)尺表示疼痛程度，0分表示無痛，10分表示最痛，疼痛判定：0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。Ramsay評分：躁動、焦慮計(jì)1分；安靜合作計(jì)2分；嗜睡，但可聽從指令計(jì)3分；入睡，但可喚醒計(jì)4分；入睡，對刺激有反應(yīng)計(jì)5分；入睡，不可喚醒計(jì)6分；其中2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過度。PRL采用化學(xué)發(fā)光法測定，抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱待測。神經(jīng)行為評分總分40分，包括一般評估3項(xiàng)、主動及被動肌張力各4項(xiàng)、原始反射3項(xiàng)，行為能力6項(xiàng)，每項(xiàng)評分為0～2分，總分小于35分表示存在神經(jīng)行為異常。

2 結(jié) 果

2.13組術(shù)后疼痛情況比較 3組術(shù)后6、48 h靜息、運(yùn)動及宮縮VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組術(shù)后12、24 h靜息、運(yùn)動及宮縮VAS評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。E組、I組術(shù)后12、24 h靜息、運(yùn)動和宮縮VAS評分均明顯低于C組(P<0.05)；E組、I組術(shù)后12、24 h靜息VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；E組術(shù)后12、24 h運(yùn)動和宮縮VAS評分均明顯低于I組(P<0.05)，見表2。

2.23組術(shù)后鎮(zhèn)靜程度比較 3組術(shù)后6、12、24 h Ramsay評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且E組、I組術(shù)后6、12、24 h Ramsay評分均明顯低于C組(P<0.05)；3組術(shù)后48 h Ramsay評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；E組、I組各時間點(diǎn)Ramsay評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組Ramsay評分比較分)

a：P<0.05，與C組比較

2.33組泌乳功能比較 3組術(shù)前PRL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組術(shù)后第1、2天PRL水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且E組、I組均明顯高于C組(P<0.05)，E組明顯高于I組(P<0.05)，見表4。

2.4不良反應(yīng)及神經(jīng)行為評分比較 3組無1例患者發(fā)生呼吸抑制；3組惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，E組、I組惡心、嘔吐發(fā)生率低于C組；3組其余不良反應(yīng)及新生兒哺乳12 h神經(jīng)行為評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表4 3組手術(shù)前后PRL水平比較

a：P<0.05，與C組比較；b：P<0.05，與I組比較

表5 3組不良反應(yīng)及神經(jīng)行為評分比較(n=30)

3 討 論

切口疼痛、宮縮痛是剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的主要來源，引起交感神經(jīng)興奮，抑制泌乳功能，嚴(yán)重還可抑制宮縮，增加術(shù)后出血風(fēng)險等。阿片類藥物是術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的主要藥物，主要作用于μ受體產(chǎn)生脊髓及其以上水平的鎮(zhèn)痛，但所需劑量較大，存在惡心、嘔吐、呼吸抑制等風(fēng)險[6]，而地佐辛主要激動κ受體產(chǎn)生脊髓水平的鎮(zhèn)痛，部分激動- 拮抗μ受體，鎮(zhèn)痛效果安全、確切。Dex具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，與阿片類藥物合用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少其需要量，無呼吸抑制風(fēng)險。因此，本研究選擇Dex復(fù)合地佐辛用于上述剖宮產(chǎn)高危產(chǎn)婦的研究，以期達(dá)到減輕術(shù)后疼痛、改善泌乳功能的效果。

手術(shù)損傷刺激外周和內(nèi)臟的傷害性感受器，降低痛閾，增強(qiáng)痛反應(yīng)，引起外周及中樞敏化，產(chǎn)生疼痛，其中切口痛體表定位明確，而宮縮痛屬內(nèi)臟痛，定位模糊。本研究表明，3組術(shù)后6、48 h靜息、運(yùn)動及宮縮VAS評分比較無明顯差異(P>0.05)，E組、I組術(shù)后12、24 h靜息、運(yùn)動和宮縮VAS評分均低于C組，E組術(shù)后12、24 h運(yùn)動和宮縮VAS評分均低于I組，說明Dex復(fù)合地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼，而硬膜外腔給藥的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于靜脈給藥。地佐辛鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和嗎啡相當(dāng)，是哌替啶的5～9倍，部分激動大腦皮層的μ受體和脊髓的κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其中激動κ受體還可減輕內(nèi)臟痛，緩解焦慮、緊張等負(fù)性情緒。另外，地佐辛還通過抑制5- 羥色胺(5- HT)及去甲腎上腺素的再攝取而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[7]。Dex激動脊髓后角α2受體抑制去甲腎上腺素釋放，還可使脊髓水平的去甲腎上腺素能傳導(dǎo)通路的突觸前膜產(chǎn)生去極化，抑制Aδ纖維及C纖維活性，減少外周神經(jīng)釋放傷害性肽類物質(zhì)，從而產(chǎn)生中樞及外周的雙重鎮(zhèn)痛效果[8]。本研究E組、I組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于C組，可能是地佐辛與Dex合用有關(guān)，不僅發(fā)揮Dex的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，還可能協(xié)同增強(qiáng)地佐辛的鎮(zhèn)痛作用。E組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于I組，其原因可能是：(1)地佐辛激動脊髓水平κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，硬膜外腔注射可更好地發(fā)揮脊髓水平鎮(zhèn)痛；(2)硬膜外腔注射Dex可直接與脊髓神經(jīng)元的突觸前后膜α2受體結(jié)合，開放鉀離子(K+)通道，使細(xì)胞膜超極化，抑制傷害性遞質(zhì)釋放；(3)Dex通過硬脊膜彌散至腦脊液，與局部麻醉藥產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用；(4)Dex經(jīng)硬膜外腔脂肪吸收入血，與藍(lán)斑核α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，降低痛感等。3組術(shù)后6、48 h靜息、運(yùn)動及宮縮VAS評分無明顯差異(P>0.05)，原因可能是術(shù)后6 h還存在殘余的腰硬聯(lián)合麻醉作用，減輕術(shù)后疼痛，而術(shù)后24 h是宮縮痛最劇烈時刻[9- 10]，到術(shù)后48 h切口疼痛及宮縮痛強(qiáng)度降低，3組均能產(chǎn)生相似的鎮(zhèn)痛作用。

本研究還顯示，E組、I組術(shù)后6、12、24 h Ramsay評分均明顯優(yōu)于C組(P<0.05)，3組術(shù)后48 h Ramsay評分無明顯差異(P>0.05)，E組、I組各時間點(diǎn)Ramsay評分無明顯差異(P>0.05)，提示Dex復(fù)合地佐辛可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，機(jī)制與各自的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，亦可能與二者的協(xié)同鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，而與給藥途徑?jīng)]有明顯關(guān)系，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。PRL的功能主要是刺激泌乳和維持泌乳，產(chǎn)后24 h維持較高濃度可促進(jìn)早期泌乳，提高泌乳量[11]。研究顯示，切口疼痛及宮縮痛抑制泌乳功能[12]，焦慮、抑郁等負(fù)性情緒亦可抑制PRL分泌等[13]。本研究表明，3組術(shù)前PRL水平無明顯差異(P>0.05)；術(shù)后第1、2天PRL水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.04)，E組、I組均高于C組，E組高于I組，提示Dex復(fù)合地佐辛可促進(jìn)PRL分泌，改善泌乳功能，效果以硬膜外腔途徑為佳。分析其可能的原因：(1)疼痛是抑制術(shù)后PRL分泌的主要因素，減輕疼痛可提高PRL水平[14]，本研究E組、I組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于C組，且E組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于I組；(2)焦慮、緊張等影響休息，交感神經(jīng)興奮抑制PRL分泌[15]，本研究E組、I組的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于C組，有利于提高PRL水平等。由于地佐辛部分拮抗μ受體，Dex作用于胃腸道α2受體減少消化液分泌，降低胃腸動力[16]，且Dex復(fù)合地佐辛鎮(zhèn)靜效果好，本研究結(jié)果也顯示，E組、I組惡心、嘔吐發(fā)生率低于C組。Dex胎盤滯留性高，輸注24 h大部分(約85%)經(jīng)尿排出，且口服生物利用度低(約16%)[17]，故經(jīng)乳汁進(jìn)入新生兒的量極少，而地佐辛經(jīng)乳汁分泌的量亦較少[18]。本研究結(jié)果顯示，3組新生兒哺乳12 h神經(jīng)行為評分無明顯差異。本研究不足之處為缺乏最佳藥物濃度的系列研究，無法獲得最佳藥物濃度組合，且研究樣本量較小，需在后續(xù)探索中予以完善。

綜上所述，Dex復(fù)合地佐辛減少剖宮產(chǎn)高危產(chǎn)婦的術(shù)后12、24 h靜息、運(yùn)動和宮縮VAS評分，減輕術(shù)后疼痛，改善術(shù)后6、12、24 h Ramsay評分，提高鎮(zhèn)靜水平，提高PRL水平，促進(jìn)泌乳功能，降低惡心嘔吐的發(fā)生，效果以硬膜外腔途徑為佳，且對新生兒神經(jīng)行為無明顯影響。