腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持聯(lián)合CBP對老年重癥急性胰腺炎患者癥狀改善及血清DAO、AMY、LPS水平變化的影響

劉偉偉 丁士芳

(樂陵市人民醫(yī)院ICU，樂陵 253600)

重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)是全身多處內(nèi)臟器官發(fā)生炎癥，導(dǎo)致器官功能紊亂甚至障礙衰竭的嚴(yán)重急腹癥，患者發(fā)病急、病情嚴(yán)重且進(jìn)展快，病死率高達(dá)25%～36%[1]。SAP患者處于全身高度應(yīng)激狀態(tài)，與各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、補(bǔ)體等密切相關(guān)，并易誘發(fā)低蛋白、低鈣血癥、高分解代謝等多種代謝性疾病，若患者得不到有效治療及營養(yǎng)補(bǔ)充，會導(dǎo)致患者蛋白流失，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，免疫功能降低，加之炎性作用誘發(fā)多器官損傷[2,3]。因此，應(yīng)采取切實(shí)可行的治療干預(yù)措施，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善體內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)，提高患者預(yù)后。連續(xù)性血液凈化技術(shù)(Continuous blood purification，CBP)在SAP臨床治療中發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢，能有效清除炎癥介質(zhì)，阻斷全身炎性反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸[4,5]。但僅僅采用CBP治療，癥狀緩解時間較長，且無法有效改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，不利于患者快速恢復(fù)。營養(yǎng)支持能有效改善患者全身營養(yǎng)狀況，減輕氧自由基、炎癥因子對臟器損傷，保護(hù)腸道屏障功能，但不同營養(yǎng)支持方式效果不一，且臨床尚缺乏營養(yǎng)支持聯(lián)合CBP對老年SAP療效探究。本研究初次采用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持聯(lián)合CBP治療老年SAP患者，取得顯著效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2015年2月～2017年11月82例老年SAP患者為研究對象，均經(jīng)臨床診斷符合中國急診急性胰腺炎臨床實(shí)踐指南中SAP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：胰腺炎特征性或非特征性的腹痛；血清淀粉酶活性增高>正常值上限3倍；胰腺炎特征性的影像學(xué)，強(qiáng)調(diào)CT/MRI表現(xiàn)。具備上述臨床表現(xiàn)和生化學(xué)變化，且伴有持續(xù)功能衰竭(持續(xù)48 h不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)、心腦血管、腎臟衰竭，可累計(jì)1個或多個器官)。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；無嚴(yán)重肝腎功能障礙；無神經(jīng)及精神障礙疾?。恢椴⒑炇鹜鈺?；發(fā)病時間<48 h；急性生理與慢性健康評分量表(APACHEⅡ)評分>8分；符合CBP治療指征(伴有嚴(yán)重臟器功能衰竭或多臟器功能衰竭)且無相關(guān)禁忌癥。②排除標(biāo)準(zhǔn)：腹部手術(shù)等其他因素導(dǎo)致的急性胰腺炎；腹部手術(shù)史；患有糖尿病等代謝性疾病；保守治療效果不佳需行手術(shù)干預(yù)者；惡性腫瘤或器質(zhì)性、免疫性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分組進(jìn)行對照研究，各41例。兩組年齡、性別、發(fā)病誘因、入院急性生理與慢性健康評分量表(APACHEⅡ)評分、病程資料均衡可比(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意。

表1 兩組臨床資料對比

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

1.2方法

1.2.1所有患者入院后均禁食給予基礎(chǔ)治療 ①持續(xù)胃腸減壓、抗感染、維持酸堿平衡、經(jīng)鼻胰管引流，注意保護(hù)肝腎功能；②皮下注射奧曲肽(廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052375)，1次/8 h，0.1 mg/次，連續(xù)7 d。③胃管給予大黃細(xì)粉(陜西中科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20064145)，1次/d，5 g/次，連續(xù)7 d。

1.2.2CBP治療 兩組均給予CBP治療：使用CBP(金寶公司提供的Prismaflex 床旁血液凈化器)治療，使用F60聚砜膜血濾器，面積1.2 m2，置換液流量1 500～2 000 ml/h，血流量150～200 ml/min，根據(jù)患者生理需求調(diào)整；時間不低于6 h/d，低分子肝素抗凝。持續(xù)時間≥6 h/d，連續(xù)治療7 d。

1.2.3營養(yǎng)支持 入院5 d后，待患者胃腸功能恢復(fù)、病情穩(wěn)定后，對照組給予腸外營養(yǎng)支持，觀察組給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持。腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持：鼻飼管腸內(nèi)短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)劑(紐迪希亞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040403)、膳食纖維、精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸。起始劑量為250～500 ml，2～3 d后加至1 000 ml。

1.2.4血清檢測 ①抽取空腹靜脈血4 ml，離心(3 000 r/min，10 min)處理，取血清，采用全自動生化分析儀(型號：AU541，產(chǎn)地：美國貝克曼庫爾特公司)與配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定血清二胺氧化酶(DAO)、淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LPS)及血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)]。試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供，檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。②取患者晨起空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測患者外周血淋巴細(xì)胞亞群，儀器型號BD-FACSCalibur，購自于美國BD公司。③采用全自動化生化分析儀測定血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)等營養(yǎng)指標(biāo)。

1.2.5觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)對比兩組腹痛、惡心嘔吐、血清AMS、體溫等癥狀改善時間及住院時間。②采用APACHEⅡ量表評估兩組治療前、治療2周后健康狀況，分值越高健康狀況越差，采用Ranson評分評估患者病情改善情況。③統(tǒng)計(jì)對比兩組治療前、治療2周后營養(yǎng)狀況(血清ALB、PA、TRF)及腸道屏障功能(血清DAO、AMY、LPS)。④統(tǒng)計(jì)對比兩組治療前、治療2周后血清炎性因子(TNF-α、CRP、IL-6)及細(xì)胞免疫功能(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；⑤統(tǒng)計(jì)對比兩組多器官功能衰竭綜合征(MODS)、感染等預(yù)后不良發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1癥狀改善及住院時間比較 兩組腹痛消失時間、體溫、惡心嘔吐等癥狀改善時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組住院時間、血清AMS恢復(fù)時間短于對照組(P<0.05)。見表2。

GroupsNumberof casesAbdominal paindisappears timeNausea andvomiting relief timeBody temperaturereturns to normal timeSerum AMSrecovery timeHospital stayObservation group414.57±1.363.35±0.445.85±1.135.81±1.4020.85±4.26Control group414.62±1.383.42±0.456.11±1.057.22±1.5226.82±5.88t value0.1650.7121.0794.3695.265P value0.8690.4780.2840.0000.000

2.2APACHEⅡ、Ranson評分比較 治療前兩組APACHEⅡ評分、Ranson評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組APACHEⅡ評分、Ranson評分較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表3。

GroupsNumberof casesAPACHEⅡBefore treatmentAfter 2 weeks of treatmentRanson scoreBefore treatmentAfter 2 weeks of treatmentObservation group4112.13±1.226.86±2.033.75±0.451.14±0.44Control group4112.19±1.138.15±2.113.78±0.422.05±0.57t value0.2312.8210.3128.092P value0.8180.0060.7560.000

2.3營養(yǎng)狀況比較 治療前兩組血清ALB、PA、TRF水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組血清ALB、PA、TRF水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

TimeGroupsnALBPATRFBefore treatmentObservation group4130.15±2.381.88±0.351.76±0.25Control group4130.27±2.461.93±0.371.73±0.28t value0.2250.6280.512P value0.8230.5310.610After 2 weeks of treatmentObservation group4138.38±2.372.84±0.462.54±0.37Control group4134.27±2.182.41±0.322.08±0.38t value8.1734.9145.554P value0.0000.0000.000

2.4腸黏膜屏障功能比較 治療前兩組血清AMY、LPS、DAO水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療2周后觀察組血清AMY、LPS、DAO水平較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表5。

TimeGroupsnAMYLPSDAOBefore treatmentObservation group41986.83±54.762139.36±211.2715.26±3.08Control group41982.85±50.142147.05±220.1315.45±2.96t value0.3430.1610.285P value0.7320.8720.777After 2 weeks of treatmentObservation group41625.34±32.391410.68±129.374.58±1.26Control group41742.26±46.881759.85±176.337.07±1.57t value13.18910.2237.920P value0.0000.0000.000

2.5血清炎性因子水平比較 治療前兩組血清TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療2周后觀察組血清TNF-α、CRP、IL-6較治療前降低，且低于對照組(P<0.05)。見表6。

TimeGroupsnTNF-α(ng/ml)CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Before treatmentObservation group4183.72±12.38332.62±32.7851.26±23.41Control group4184.63±12.19335.88±31.4952.45±22.88t value0.3350.4590.2322P value0.7380.6470.817After 2 weeks of treatmentObservation group4143.38±2.3726.79±4.2611.64±2.57Control group4155.27±2.1843.34±5.9219.50±2.88t value23.64314.53013.039P value0.0000.0000.000

2.6細(xì)胞免疫功能比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

TimeGroupsnCD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+Before treatmentObservation group4157.39±2.6235.08±2.1631.26±2.871.09±0.23Control group4157.47±2.6435.03±2.2532.45±3.011.08±0.220.1380.1031.8320.2010.8910.9190.0710.841After 2 weeks of treatmentObservation group4171.22±2.5748.14±3.0824.64±2.021.95±0.29Control group4163.46±2.3839.34±2.9728.50±2.041.38±0.30t14.18513.1698.6098.747P0.0000.0000.0000.000

2.7預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組感染、MODS等預(yù)后不良總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表8。

表8 兩組預(yù)后不良發(fā)生率比較[n(%)]

Tab.8 Comparison of incidence of poor prognosis between two groups[n(%)]

GroupsnInfectionMODSTotal incidence ofpoor prognosisObservation group411(2.44)1(2.44)2(4.88)Control group416(14.63)4(9.76)10(24.39)χ2 value6.248P value0.000

3 討論

CBP最早出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代末，早期主要用于治療重癥腎衰竭患者，隨著技術(shù)進(jìn)步逐漸擴(kuò)展至急性胰腺炎、嚴(yán)重創(chuàng)傷、多臟器衰竭等疾病臨床治療中，成為搶救危重患者的一種不可或缺的治療手段，臨床療效評價日益肯定[7]。張勇等[8]在SAP并發(fā)MODS或多器官功能衰竭(MOF)治療研究中，采用血液凈化療法，患者氧合指數(shù)、動脈壓等指標(biāo)明顯改善，且CRP、血尿素氮、肌酐等水平表達(dá)明顯降低。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)CBP應(yīng)用于SAP還具有以下優(yōu)勢[9,10]：①能持續(xù)穩(wěn)定控制水鹽代謝、電解質(zhì)，穩(wěn)定血流動力學(xué)；②可連續(xù)、有效、快速清除循環(huán)中的有害物質(zhì)；③能減輕炎癥反應(yīng)；④能恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)SAP患者處于高代謝、分解狀態(tài)，導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)境紊亂，免疫功能降低，營養(yǎng)狀態(tài)不良，會延長病情治療進(jìn)程，甚至加重病情[11]。因此在SAP患者治療過程中給予有效營養(yǎng)支持尤為重要。營養(yǎng)支持分為腸內(nèi)營養(yǎng)支持和腸外營養(yǎng)支持兩種。腸外營養(yǎng)支持主要通過靜脈注射方式補(bǔ)充營養(yǎng)，長期腸外營養(yǎng)支持不利于腸道功能的恢復(fù)，甚至?xí)?dǎo)致胃腸功能喪失。腸內(nèi)營養(yǎng)與正常進(jìn)食類似，補(bǔ)充人體營養(yǎng)，提高免疫功能，能通過食物刺激作用，促進(jìn)胃腸蠕動，保護(hù)腸道黏膜屏障，且有助于減少腸道膿毒癥的發(fā)生。另外腸內(nèi)營養(yǎng)還能促進(jìn)門脈循環(huán)及激素分泌，緩解炎性因子介導(dǎo)的高代謝狀態(tài)，補(bǔ)充營養(yǎng)的同時，減少機(jī)體營養(yǎng)消耗[12]。胡毅等[13]研究中顯示：給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)能顯著改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，提高患者免疫功能。

SAP發(fā)生后，腸道屏障被破壞，會導(dǎo)致細(xì)菌移位等，從而激活巨噬細(xì)胞，釋放炎癥介質(zhì)，成為局部病變短時間內(nèi)進(jìn)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征的重要原因[14]。因此，如何有效保護(hù)腸道屏障功能，減輕炎性反應(yīng)，對延緩病情進(jìn)展意義重大。腸內(nèi)免疫營養(yǎng)在常規(guī)營養(yǎng)配方中加入ω-3脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺及纖維素等，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫網(wǎng)絡(luò)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生，提高機(jī)體免疫功能的作用[15]。其中谷氨酰胺起主要作用，具有潛在免疫功能，能增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞的吞噬能力，同時能促進(jìn)腸黏膜增生，維持腸黏膜通透性，從而增強(qiáng)腸道黏膜免疫防御功能[16]。精氨酸能在鳥氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而促進(jìn)小腸絨毛及腸道黏膜厚度恢復(fù)，維持腸道生物屏障功能，保護(hù)腸黏膜[17]。本研究對血清AMY、LPS、DAO等腸道黏膜屏障功能指標(biāo)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)治療2周后觀察組血清AMY、LPS、DAO水平低于對照組(P<0.05)。研究顯示：SAP發(fā)生后，血清AMY水平異常升高，與病情變化密切相關(guān)，因此可作為SAP臨床診斷病情評估的重要指標(biāo)[18]。LPS為革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，能引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙等一系列生理病理改變，與SAP發(fā)生進(jìn)展及腸道功能密切相關(guān)[19]。DAO存在于腸黏膜上層絨毛細(xì)胞的胞質(zhì)中，當(dāng)絨毛細(xì)胞受損后釋放入胞內(nèi)，使血清DAO升高，能有效反映小腸黏膜屏障損傷程度和完整性。因此，進(jìn)一步證實(shí)腸內(nèi)免疫營養(yǎng)聯(lián)合CBP治療能保護(hù)腸道黏膜屏障功能，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療2周后觀察組血清TNF-α、CRP、IL-6低于對照組，細(xì)胞免疫功能高于對照組(P<0.05)。說明腸內(nèi)免疫營養(yǎng)聯(lián)合CBP治療老年SAP能減輕患者炎癥反應(yīng)，提高患者細(xì)胞免疫功能，原因可能與聯(lián)合治療能通過不同機(jī)制進(jìn)一步改善機(jī)體炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫功能作用有關(guān)。本研究預(yù)后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)觀察組預(yù)后不良發(fā)生率低于對照組，說明通過聯(lián)合治療能改善預(yù)后，對患者生命健康具有重要意義。本研究結(jié)果還顯示：觀察組住院時間、血清AMS恢復(fù)時間短于對照組，治療2周后觀察組血清ALB、PA、TRF水平高于對照組，APACHEⅡ評分、Ranson評分低于對照組(P<0.05)；說明采用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)聯(lián)合CBP治療老年SAP能改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，有效促進(jìn)患者體征、癥狀緩解，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，減少住院時間。

綜上所述，本研究初次采用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持聯(lián)合CBP治療老年SAP取得顯著效果，能緩解患者癥狀，改善機(jī)體免疫功能及營養(yǎng)狀況，保護(hù)腸道屏障功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低預(yù)后不良發(fā)生率，療效顯著。但本研究樣本量有限，有待多中心大樣本量進(jìn)一步隨訪研究。