臨床研究倫理的審思與前瞻
——兼述北部灣臨床研究倫理審查能力國際高峰論壇

邱龍虎 李媛媛

隨著醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的發(fā)展和新藥品研發(fā)的增多，衍生出新倫理問題，關(guān)系到受試者的生命健康權(quán)益、診療技術(shù)的提高和醫(yī)生權(quán)益的保護(hù)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)計(jì)委、國務(wù)院辦公廳等從制度層面提出了行業(yè)規(guī)范和要求，如何更好地落實(shí)，建立系統(tǒng)、全面、規(guī)范、高效的質(zhì)量管理體系和平臺，值得深入探討和反思。2018年12月7日至9日，由廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、湛江市醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的北部灣臨床研究倫理審查能力國際高峰論壇在廣東湛江如期舉辦。大會(huì)主題為“生命·尊重·公平·有益”，哈佛大學(xué)、印第安納大學(xué)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)倫理審查委員會(huì)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)、《中國臨床藥理學(xué)雜志》編輯部、《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》雜志社、湛江市衛(wèi)生局、相關(guān)醫(yī)院和醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)代表等二百余人出席。下文將簡單介紹代表發(fā)言，以供同仁了解和探討。

一、宏觀層面的倫理審查

中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)主任委員、國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專家委員會(huì)委員、《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》雜志主編趙明杰教授在報(bào)告“醫(yī)學(xué)倫理審查的相關(guān)問題解析”中提出區(qū)分決策委員會(huì)(咨詢委員會(huì))、保健專業(yè)人員協(xié)會(huì)委員會(huì)、保健/醫(yī)院倫理委員會(huì)和研究倫理委員會(huì)，指出倫理審查中科學(xué)性和倫理性的關(guān)系，列舉了牽涉?zhèn)惱韱栴}的科學(xué)性審查中常見的九大問題：風(fēng)險(xiǎn)大于收益、沒有對照試驗(yàn)、不適當(dāng)對照、盲目試驗(yàn)、重復(fù)已有的確切結(jié)論、無依據(jù)的臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)中的操作錯(cuò)誤等。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)副主委、上海中醫(yī)藥大學(xué)樊民勝教授回顧了我國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的發(fā)展歷程，結(jié)合韓春雨事件、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)世界首例尸體換頭事件、肖傳國“人工體神經(jīng)-內(nèi)臟神經(jīng)反射弧”、魏則西免疫療法事件、賀建奎基因編輯嬰兒事件強(qiáng)調(diào)倫理制度建設(shè)的重要性以及當(dāng)前倫理審查和監(jiān)督中呈現(xiàn)出來的問題，如倫理審查的國家標(biāo)準(zhǔn)、倫理審查的細(xì)則等，寄希望與會(huì)學(xué)者深入探討。

二、醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域的問題探討

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院張新慶教授對基因編輯嬰兒、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法和干細(xì)胞療法的倫理問題進(jìn)行了分析。張教授認(rèn)為人類胚胎基因編輯臨床研究所引發(fā)了倫理、法律和社會(huì)等問題，如不可接受的風(fēng)險(xiǎn)與收益比、知情同意原則的違背、法律和生命尊嚴(yán)的違法和冒犯、后續(xù)社會(huì)影響問題(嬰兒可能遭受的歧視和污名化、引發(fā)新的社會(huì)不公、中國科學(xué)家聲譽(yù)的影響)等；嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法存在機(jī)構(gòu)審查能力、研究者資質(zhì)、免疫療法不規(guī)范以及監(jiān)管不到位等監(jiān)管難題和收益與風(fēng)險(xiǎn)比、知情同意告知形式與方式，尤其是患者本人或家屬對研究與治療的區(qū)分不明確等倫理難題；干細(xì)胞治療中提供未經(jīng)臨床試驗(yàn)證據(jù)支持的治療方案會(huì)帶來軀體、心理傷害，增加就醫(yī)負(fù)擔(dān)，滿足不了患者最初的愿景。最后，張教授提出新技術(shù)倫理的分析維度，即責(zé)任擔(dān)當(dāng)、公正分配、知情同意、收益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化和敬畏生命。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室吳翠云副主任在“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查流程和審查要點(diǎn)介紹”的報(bào)告中介紹了審查的國際指南和國內(nèi)法規(guī)、臨床研究中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題以及審查的要素、流程。吳主任認(rèn)為一般不可開展超適應(yīng)癥研究，如果實(shí)施超適應(yīng)癥研究，除研究資質(zhì)和條件都具備外，還必須有科學(xué)的立題依據(jù)、充分的安全性材料、完善的風(fēng)險(xiǎn)控制預(yù)案、規(guī)范的知情同意、嚴(yán)密的跟蹤管理以及小樣本的探索實(shí)驗(yàn)。在研究設(shè)計(jì)中，必須考慮到超適應(yīng)癥研究會(huì)涉及損失賠償、后期治療等情況，因此，必須在小樣本的風(fēng)險(xiǎn)可控范圍內(nèi)。生物樣本庫的建設(shè)需要符合以下條件：明確的管理架構(gòu)、規(guī)范性的制度和操作流程、建庫方案和知情同意書、樣本庫操作手冊、樣本庫管理委員會(huì)、人員組成與資質(zhì)等向中國人類遺傳資源管理辦公室報(bào)批。印第安納大學(xué)副校長助理約翰·鮑曼教授(John R.Baumann)在“特殊中尋找共同點(diǎn)：研究與臨床創(chuàng)新的倫理與監(jiān)管之交集”中報(bào)告了兩個(gè)案例。案例一是關(guān)于未經(jīng)食藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥物用于致死性罕見病受試者參與的單中心研究。倫理審查發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生從治療的角度出發(fā)擅自改變了方案。倫理委員會(huì)暫停了治療性實(shí)驗(yàn)，要求實(shí)驗(yàn)方案剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者、補(bǔ)充保證患者權(quán)利的附加檢查和額外治療(當(dāng)受試者出現(xiàn)重要事件時(shí))、補(bǔ)充替代項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、加強(qiáng)稽查；隨后研究繼續(xù)，醫(yī)生覺得嘗試性治療受到約束。案例二是近期死亡且心血管系統(tǒng)完好的人作為豬肝異種移植受者的研究。美國食藥監(jiān)局拒絕受理申請者的倫理審查，理由是該研究不屬于人類受試者和活著的個(gè)體。解決的最終辦法是由人體受試者保護(hù)辦公室、總法律顧問辦公室、科研副校長、動(dòng)物使用與管理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)生物安全辦公室和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)中心共同組成咨詢委員會(huì)提供倫理指導(dǎo)，然后再批準(zhǔn)研究，實(shí)現(xiàn)倫理監(jiān)管的創(chuàng)新。與案例二中美國關(guān)于尸體研究不適用于活人的倫理規(guī)定相反，歐盟規(guī)定涉及尸體的研究適用于人的研究規(guī)范，而我國對此尚未有明確規(guī)定。

三、倫理審查的新進(jìn)展

哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長迪莉婭·沃爾夫教授(Delia Wolf)介紹了美國多中心研究中使用單一倫理審查委員會(huì)的情況。試驗(yàn)單位選擇單一審查倫理委員會(huì)時(shí)須提供選擇該委員會(huì)的正當(dāng)理由，避免因不同倫理審查委員會(huì)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)存在差異而選擇最容易通過審查的倫理委員會(huì)。此外，哈佛大學(xué)領(lǐng)銜成立了倫理委員會(huì)的集合組織智慧倫理審查委員會(huì)，以保證不同單位倫理審查委員會(huì)之間審查標(biāo)準(zhǔn)的一致性。嶺南師范學(xué)院副校長、廣東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)常務(wù)理事黃鋼教授就自己主持的國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“醫(yī)療技術(shù)臨床準(zhǔn)入倫理審查評價(jià)指標(biāo)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)評價(jià)體系平臺建設(shè)研究”，側(cè)重從扎根理論的研究方法、質(zhì)化指標(biāo)、量化指標(biāo)和平臺建設(shè)進(jìn)行了報(bào)告。該審查標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立了目的合倫理指標(biāo)、工具合倫理指標(biāo)和行為合倫理指標(biāo)3個(gè)一級指標(biāo)，下設(shè)15個(gè)二級指標(biāo)，52個(gè)三級指標(biāo)[1]。中國藥學(xué)會(huì)《中國臨床藥理學(xué)雜志》編輯部副主任、廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)委員會(huì)副主委、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)中心主任許重遠(yuǎn)教授結(jié)合2018年《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(征求意見稿)探討了倫理審查新形勢和問題：一是由原多中心協(xié)作審查機(jī)制改為單一倫理委員會(huì)審查機(jī)制，參與單位的倫理委員會(huì)如何發(fā)揮作用；二是組建區(qū)域倫理委員會(huì)，如何保障不同區(qū)域倫理委員會(huì)的審查能力一致。許教授主張，多中心臨床試驗(yàn)的各中心之間均采取委托主審，單一倫理審查委員會(huì)進(jìn)行項(xiàng)目初審，參與單位的倫理委員會(huì)協(xié)助提交符合要求的高質(zhì)量資料。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員辦公室陸麒主任的報(bào)告《醫(yī)學(xué)研究的風(fēng)險(xiǎn)與獲益評估》從風(fēng)險(xiǎn)與獲益評估的要點(diǎn)、美國風(fēng)險(xiǎn)獲益評估新概念和兩種模型(雙軌評估法和凈風(fēng)險(xiǎn)評估法)、國內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)獲益評估現(xiàn)狀、建議與意見等四部分進(jìn)行了報(bào)告。同時(shí)，陸主任特別指出三種現(xiàn)象：以疾病風(fēng)險(xiǎn)代替研究風(fēng)險(xiǎn)；以要素評估代替風(fēng)險(xiǎn)獲益評估；以特殊人群的風(fēng)險(xiǎn)代替研究風(fēng)險(xiǎn)[2]。

四、人體保護(hù)能力與倫理審查

北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)盛艾娟老師結(jié)合北京佑安醫(yī)院介紹了AAHRPP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)核心、標(biāo)準(zhǔn)歷史和修正、認(rèn)證體系框架、申請步驟、全球和國內(nèi)認(rèn)證情況。佑安醫(yī)院受試者保護(hù)體系主要涉及學(xué)術(shù)委員會(huì)、教育處、科研處、研究者及團(tuán)隊(duì)、人事處、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、紀(jì)檢辦、倫理委員會(huì)、康樂家園和愛心家園等10個(gè)部門。世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)倫理審查委員會(huì)副會(huì)長、中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察工作委員會(huì)副會(huì)長、廣州中醫(yī)藥大學(xué)梁偉雄教授結(jié)合藥品臨床試驗(yàn)，從總體設(shè)計(jì)、收益與風(fēng)險(xiǎn)、受試者招募、醫(yī)療和保護(hù)、隱私及保密以及知情同意書等六個(gè)方面介紹了臨床研究設(shè)計(jì)中的倫理要點(diǎn)。總體設(shè)計(jì)的倫理審查中，主要審查立題依據(jù)、受試對象、樣本量、隨機(jī)分配、盲法設(shè)計(jì)、對照選擇和終止實(shí)驗(yàn)等七部分是否符合倫理要求，強(qiáng)調(diào)確保隨機(jī)化對照試驗(yàn)中試驗(yàn)干預(yù)措施可防止或推遲致命、致殘的后果。雙盲設(shè)計(jì)時(shí)要有破盲機(jī)制以應(yīng)對試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或狀況惡化，必要時(shí)停止試驗(yàn)。梁教授提出，當(dāng)危險(xiǎn)到病人生命的緊急情況發(fā)生卻又缺乏被證實(shí)的有效療法，可以實(shí)行實(shí)驗(yàn)性干預(yù)措施，但必須事先有倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并事后盡早補(bǔ)簽。上海市第一人民醫(yī)院科研處江一峰副處長從科研管理的角度探討了臨床研究中的受試者保護(hù)，列出了醫(yī)學(xué)倫理審查的國際指南和國內(nèi)法規(guī)，梳理了倫理審查的流程，列舉了項(xiàng)目管理、研究方案、研究風(fēng)險(xiǎn)、知情同意等方面的常見問題。湛江市醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)副主委、廣東省藥學(xué)會(huì)區(qū)域倫理委員會(huì)秘書、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)李媛媛老師專門就臨床研究中的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)、流程、要點(diǎn)、常見問題等進(jìn)行了分享，介紹了該院審理審查建制特色。

主旨報(bào)告后，為了進(jìn)一步加快樣本庫建設(shè)的倫理審查進(jìn)展，會(huì)議組織方專門開展了圓桌式專題討論，主題為泛知情同意及其知情同意書模板。專家就樣本收集來源、目的、儲(chǔ)存時(shí)間與方式、風(fēng)險(xiǎn)與收益、隱私與保密、樣本銷毀方式、同意之撤銷、意外發(fā)現(xiàn)可能性及處理、聯(lián)系方式與聯(lián)系人等進(jìn)行了深入討論，達(dá)成共識的同時(shí)留下討論空間。