曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合多奈哌齊對(duì)老年帕金森病病人免疫功能及神經(jīng)功能的影響

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人群易得的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙及精神異常，其發(fā)病原因主要是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變[1-2]。研究顯示，老年人PD發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，給病人及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，因此選擇合適的治療方案顯得十分重要[3]。藥物治療是目前PD的主要治療方案，多奈哌齊作為一種膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors，ChEI)，具有改善認(rèn)知功能和保護(hù)神經(jīng)元的作用。臨床研究表明，曲克蘆丁腦蛋白水解物具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的作用，已經(jīng)運(yùn)用于PD的臨床治療中[4]。目前，2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床報(bào)道較少，因此本研究采用曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合多奈哌齊治療PD，探討其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月至2018年10月我院收治的老年P(guān)D病人100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選病人均符合《中國(guó)帕金森病治療指南》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)所有病人均合并一定程度的認(rèn)知功能障礙與運(yùn)動(dòng)功能障礙；(3)就診時(shí)已服用足量多巴絲肼片3年以上，且治療效果不佳(指癥狀波動(dòng)、合并運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、病人對(duì)療效不滿意任一種情況)。將上述病人依據(jù)抽簽法分為對(duì)照組和研究組，各50例。對(duì)照組男25例，女25例，年齡60～78歲，平均(69.21±6.97)歲，病程為3～6年，平均病程(4.29±0.51)年，Hoehn-Yahr分級(jí)3～4級(jí)；研究組男26例，女24例，年齡61～79歲，平均(68.79±6.91)年，病程為3～6年，平均(4.36±0.53)年，Hoehn-Yahr分級(jí)為3～4級(jí)；2組病人性別、年齡、病程及Hoehn-Yahr分級(jí)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肝、肺、腎功能嚴(yán)重不全者；(2)近期內(nèi)服用免疫治療藥物的病人；(3)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；(4)癲癇病人。本研究所有研究方法及內(nèi)容均經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選病人均自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 2組病人入院后均給予常規(guī)認(rèn)知功能、記憶和日常生活能力訓(xùn)練，心理疏導(dǎo)等康復(fù)治療，對(duì)照組：口服多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070181]，5 mg/次，1次/d。4 周為1個(gè)療程，共計(jì)2個(gè)療程。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)之上，給予10 mL曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026572)，250 mL 生理鹽水稀釋，靜滴，1次/d。連用2周后停藥2周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療前后采用統(tǒng)一帕金森評(píng)分量表(unified Parkinsons disease rating scale, UPDRS)和健康調(diào)查簡(jiǎn)表(the MOS item short from health survey,SF-36)對(duì)2組病人進(jìn)行評(píng)價(jià)。UPDRS評(píng)分項(xiàng)目包括4個(gè)部分，精神、行為和情緒，日常生活能力，運(yùn)動(dòng)檢查及并發(fā)癥，評(píng)分越低，運(yùn)動(dòng)功能及日?；顒?dòng)改善越明顯；采用SF-36量表對(duì)治療前及治療后1個(gè)月的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越高；(2)于治療前1 d與治療結(jié)束后1 d采用抗凝管抽取2組病人空腹靜脈外周血5 mL，采用流式技術(shù)法測(cè)定2組病人CD4+CD45RA+原始T細(xì)胞、CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞、CD4+CD25+highFOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占所有CD4+T細(xì)胞的比例，流式細(xì)胞儀購(gòu)自BD中國(guó)分公司；(3)于治療前1 d與治療結(jié)束后1 d采用非抗凝管抽取2組病人空腹靜脈外周血5 mL，3000 r/min離心8 min后取上層血清，置于4℃冰箱備用。采用ELISA法檢測(cè)血清S-100β、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)；(4)采用Webster量表[6]評(píng)分，依據(jù)進(jìn)步率評(píng)價(jià)病人療效，進(jìn)步率(%)=治療前后積分之差/治療前積分×100%。進(jìn)步率為50%～99%為顯效，10%～49%為有效，低于10%為無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1 2組病人治療前后UPDRS和SF-36量表評(píng)分比較 治療前2組病人UPDRS總評(píng)分和SF-36量表各項(xiàng)目評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人UPDRS總評(píng)分顯著降低，SF-36量表各項(xiàng)目評(píng)分均顯著升高(P<0.05)；且研究組治療后UPDRS總評(píng)分與SF-36量表各項(xiàng)評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后UPDRS和SF-36量表評(píng)分比較分，n=50)

2.2 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前2組病人免疫功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人CD4+CD45RA+百分比顯著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均顯著升高(P<0.05)；且研究組治療后CD4+CD45RA+百分比低于對(duì)照組，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后2組病人免疫功能指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)的比較 治療前，2組病人神經(jīng)功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組病人治療后S-100β和NSE水平均顯著降低，BNDF水平顯著升高，研究組病人治療后S-100β和NSE水平顯著低于對(duì)照組，BNDF水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)的比較

2.4 2組病人療效比較 研究組總有效率為92.00%，顯著高于對(duì)照組的74.00%(χ2=5.741，P=0.031)。見(jiàn)表4。

表4 2組病人療效比較(n,n=50)

3 討論

PD發(fā)病較為隱匿，進(jìn)展緩慢，目前尚無(wú)有效的治療方法，主要以藥物治療和康復(fù)方式改善臨床癥狀，緩解病情發(fā)展[7]。曲克蘆丁腦蛋白水解物和多奈哌齊均已用于PD的臨床用藥中，但是兩者聯(lián)用的報(bào)道較少，因此本研究采用2種藥物聯(lián)合治療，探討其對(duì)免疫功能、神經(jīng)功能的影響，并分析療效。

曲克蘆丁腦蛋白水解物為復(fù)方制劑，是由曲克蘆丁與取自健康豬腦的一種活性肽類水解物制成的，其組分為曲克蘆丁(C33H42O19)、活性多肽、多種氨基酸及核酸等，已推廣用于PD的臨床治療中。研究發(fā)現(xiàn)，曲克蘆丁能通過(guò)與血小板細(xì)胞膜上的腺苷載體蛋白可逆結(jié)合，增加血小板內(nèi)cAMP的含量，從而抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用；同時(shí)能對(duì)抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，防止血管通透性升高引起的水腫，其腦蛋白水解物可促進(jìn)腦部蛋白質(zhì)的合成，降低腦部乳酸濃度，改善神經(jīng)元代謝，減輕缺氧所引起的腦組織損傷，顯著改善認(rèn)知功能[8-9]。伍蘇方等[10]發(fā)現(xiàn)，采用曲克蘆丁腦蛋白水解物治療老年P(guān)D病人，治療后病人情緒、運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能等方面均有顯著改善，且并發(fā)癥發(fā)生率降低。多奈哌齊是一種ChEI，其可抑制突出間隙乙酰膽堿(ACH)的分解過(guò)程，提高ACH的濃度，增強(qiáng)神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)，同時(shí)其可抑制神經(jīng)元凋亡，緩解氧化和炎癥應(yīng)激，改善病人精神狀態(tài)及認(rèn)知功能[11]。UPDRS和SF-36量表可反映病人PD癥狀的改善情況和生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，2組病人經(jīng)治療后UPDRS總評(píng)分顯著降低，SF-36量表各項(xiàng)目評(píng)分均顯著升高；且研究組治療后UPDRS總評(píng)分與SF-36量表各項(xiàng)評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善病人的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，與以往研究[12]是一致的。

有文獻(xiàn)報(bào)道，PD發(fā)病與免疫功能異常有關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD45RA+原始T細(xì)胞比例降低，CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞和CD4+CD25+highFOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例升高是PD病人的非常重要的特征。CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞又稱為Th17細(xì)胞，可通過(guò)分泌白細(xì)胞介素(IL-17)損傷多巴胺神經(jīng)，促進(jìn)疾病進(jìn)展[14]。CD4+CD25+highFOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，降低促炎因子的合成與分泌，一定程度上可保護(hù)神經(jīng)元[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組病人經(jīng)治療后CD4+CD45RA+百分比顯著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均顯著升高；研究組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組，提示2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效改善免疫應(yīng)答紊亂的狀態(tài)，促進(jìn)病人的恢復(fù)。

為了進(jìn)一步明確曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合多奈哌齊治療對(duì)PD病人神經(jīng)元的保護(hù)作用，本研究檢測(cè)了病人血清中神經(jīng)功能指標(biāo)NSE、S-100β及 BDNF水平。NSE是糖醇解反應(yīng)的代謝酶，研究顯示，腦組織受損時(shí)其表達(dá)水平顯著升高[16]。S-100β是膠質(zhì)細(xì)胞中的一類酸性鈣結(jié)合蛋白，機(jī)體處于免疫功能異常或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，腦神經(jīng)易受損，會(huì)使得S-100β釋放入血，提高血清S-100β濃度[17]。BDNF在神經(jīng)元的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其水平的升高可明顯改善病人的認(rèn)知功能。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，2組病人NSE、S-100β水平降低，BNDF水平升高，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果說(shuō)明曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合多奈哌齊治療效果優(yōu)于單一治療。研究組總有效率為92.00%，顯著高于對(duì)照組的74.00%，也說(shuō)明2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高療效。

綜上所述，曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合多奈哌齊治療可顯著改善老年P(guān)D病人的免疫功能及神經(jīng)功能，療效顯著，值得臨床推廣。