血清堿性磷酸酶在心腦血管疾病中的臨床應(yīng)用研究進展

韓曼云 梁冰

[摘要] 血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一種血管鈣化的標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化、血管穩(wěn)態(tài)及炎癥反應(yīng)等相關(guān)。近年有研究表明血清ALP對心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險有預(yù)測價值，且血清ALP與心腦血管疾病的不良預(yù)后呈正相關(guān);血清中ALP的升高，發(fā)生心腦血管的死亡風(fēng)險的可能性越大。

[關(guān)鍵詞] 血清堿性磷酸酶;血管鈣化;心腦血管疾病

[中圖分類號] R4 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（c）-0196-03

[Abstract] Alkaline phosphatase （ALP） is a marker of vascular calcification， which is associated with atherosclerosis， vascular homeostasis and inflammatory response. In recent years， studies have shown that serum ALP has predictive value for the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases， and serum ALP is positively correlated with poor prognosis of cardiovascular and cerebrovascular diseases; the higher the serum ALP， the more likely the risk of cardiovascular and cerebrovascular death.

[Key words] Serum alkaline phosphatase; Vascular calcification; Cardiovascular and cerebrovascular diseases.

血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一種催化血管鈣化抑制劑無機焦磷酸鹽水解的酶[1]，它也是膜結(jié)合糖蛋白中的一種（金屬酶），廣泛表達于人體的各組織中，尤其在肝臟、骨骼和腎臟中活性最高。最近科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ALP是血管鈣化的一種調(diào)節(jié)劑，通過減少無機焦磷酸鹽的水平對血管的鈣化進行調(diào)節(jié)，無機焦磷酸鹽能夠?qū)ρ芴峁┮欢ǖ谋Ｗo，ALP將會破壞無機焦磷酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性，進而促進了血管鈣化過程，從而引起機體血管出現(xiàn)動脈粥樣硬化[2]。其也能夠?qū)C體的炎癥狀況進行反映，ALP與血管性疾病關(guān)系已經(jīng)受到很多研究學(xué)者的關(guān)注，根據(jù)現(xiàn)有的研究，ALP和心腦血管病、高血壓病及周圍血管疾病等具有重要的關(guān)系，因其類似于C反應(yīng)蛋白（C-reativeprotein，CRP）的作用，已被報道為心血管疾病[3]的一種新的風(fēng)險標(biāo)志物（炎性物質(zhì)），血清ALP水平升高與冠狀動脈粥樣硬化之間已被證實存在關(guān)聯(lián)。

1 ?ALP

1.1 ?ALP相關(guān)概述

人體的很多器官都廣泛存在ALP，其中濃度最高的器官是肝臟，腎、骨骼等組織中濃度較低。其中血清中的ALP主要來源于肝臟和骨骼。血清堿性磷酸酶（ALP）是一種膜結(jié)合的金屬酶，可以催化焦磷酸鹽的水解。焦磷酸鹽被證明是血管完整性的一個保護因素，血清中ALP水平升高，通過焦磷酸途徑的方式，促進血管鈣化。作為血管鈣化調(diào)節(jié)劑，ALP關(guān)系到動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化可能會引起心腦血管疾病，根據(jù)現(xiàn)有的研究，和普通患者相比，腔隙性腦梗死、中重度缺血性腦白質(zhì)病變患者具有更高的ALP水平。有研究報道造血干細(xì)胞參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制，促進血管生成[4]，也有研究證實血管成熟穩(wěn)定是血管新生和血管生成的終末階段。因此，ALP的較高水平可能表明了動脈粥樣硬化的進展。

1.2 ?ALP對血管作用的機制

根據(jù)現(xiàn)有的研究[5-8]表明，ALP對血管壁的主要作用是參與血管鈣化、炎癥反應(yīng)和維持血管穩(wěn)態(tài)。ALP通過促進血管鈣化抑制劑焦磷酸的水解，降低焦磷酸水平，加速血管鈣化，而血管鈣化會進一步導(dǎo)致動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定、血管壁的僵硬性增加和鈣超載;但血管內(nèi)皮鈣化是沿著血管縱向分布的，一般不會導(dǎo)致管腔的局限性狹窄。根據(jù)現(xiàn)有的研究表明血清高ALP水平與腦動脈硬化無相關(guān)性，從而說明早期ALP相關(guān)的內(nèi)皮鈣化與管腔的局限性狹窄的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，但是以上研究是以血管狹窄為評價指標(biāo)的。其次，在動脈粥樣硬化的過程中，炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要的作用，如果血管中出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞將會受到一定的損傷，內(nèi)皮功能將會出現(xiàn)紊亂，大量活化的炎癥細(xì)胞聚集及炎癥因子的激活，從而加速動脈粥樣硬化。根據(jù)研究[7]，ALP與C反應(yīng)蛋白存在相關(guān)性，表明血清ALP與炎癥有關(guān)。ALP可能是通過炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化過程。最后，由于造骨細(xì)胞可調(diào)節(jié)骨髓中造血干細(xì)胞的產(chǎn)生，骨性堿性磷酸酶由造骨細(xì)胞產(chǎn)生，而造血干細(xì)胞在動脈粥樣硬化及維持血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，因而血清ALP水平升高可能與血管穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。根據(jù)相應(yīng)的研究，Shimizu等[8]對272名日本老年男性的ALP水平、循環(huán)CD34陽性細(xì)胞（血管穩(wěn)態(tài)中的一個標(biāo)志）的關(guān)系進行了研究，根據(jù)其研究，CD34陽性細(xì)胞數(shù)、血清ALP水平具有正相關(guān)性，也就是說，在日本老年男性人群中，血清ALP、循環(huán)CD34陽性細(xì)胞具有正相關(guān)的關(guān)系，也就是說，血清ALP與血管穩(wěn)態(tài)具有正相關(guān)性，血清ALP能夠?qū)ρ芊€(wěn)態(tài)失衡進行評估，是一個重要的指標(biāo)。

2 ?ALP與冠心病的關(guān)系

冠心病，全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，屬于心血管性疾病，是指動脈粥樣硬化病變導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的一系列臨床癥狀的心臟病，2015年據(jù)WHO統(tǒng)計全球每年約1 750萬人因冠心病死亡，是最主要的死亡原因。越來越多的證據(jù)表明，凝血和炎癥因子通過啟動和促進動脈粥樣硬化血栓形成機制的發(fā)展，在心血管疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在過去的十年中，血清堿性磷酸酶（ALP），一種炎癥標(biāo)志物，已經(jīng)作為一種新的心血管疾病風(fēng)險標(biāo)志物在普通人群中出現(xiàn)在一些研究[9]。Perticone等通過研究發(fā)現(xiàn)，ALP水平的升高可能是引起動脈粥樣硬化的發(fā)病機制的一個因素，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中，其具有重要的作用;Shontouf等人[10]運用多層螺旋CT對冠狀動脈鈣化進行評估，基于以上評估，血清ALP水平與冠狀動脈的鈣化具有一定的相關(guān)性。高水平ALP會對動脈粥樣硬化、血管鈣化產(chǎn)生一定的影響，進而對心腦血管疾病的出現(xiàn)和發(fā)展產(chǎn)生影響。唐恩燕等[11]對470例冠心病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，血清ALP水平與冠心病具有顯著的關(guān)系，可是，并沒有對血清中的ALP、冠心病發(fā)病關(guān)系進行研究，有段雅靜等[14]研究顯示了冠心病組中患者血清ALP的水平高于對照組，且高水平的ALP組發(fā)生冠心病的風(fēng)險是低ALP水平組的2倍多。最近，Kunutsor等人[9]進行的兩項薈萃分析的結(jié)果來自于在美國、歐洲和日本進行的以人口為基礎(chǔ)的研究表明基線ALP水平每增加一個SD（1-SD），心血管病發(fā)病風(fēng)險就增加8%。王勇等人[12]也有研究顯示：CSFP（冠狀動脈慢流現(xiàn)象）患者血清ALP水平較高，可能與CSFP的發(fā)病機制有關(guān)，高血清ALP水平是CSFP的預(yù)測因子。需要進一步的研究來闡明ALP是CSFP患者的作用。總之，ALP之所以和冠心病有關(guān)，并且也對冠心病的發(fā)展產(chǎn)生影響，可能的機制是其參與了血管的鈣化、炎癥反應(yīng)，但是，具體的機制還需要進一步的研究。

3 ?ALP與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要表現(xiàn)的一種全身性疾病，患者的血壓如果長期控制不良，通常會伴有心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變。主要病理是動脈的病變。作為心腦血管疾病的危險因素，高血壓對于血管粥樣硬化的發(fā)展具有重要的影響，如果粥樣斑塊的穩(wěn)定性出現(xiàn)了波動，心血管事件出現(xiàn)的可能性也比較高，Schutte等人對非洲高血壓人群研究顯示了，ALP是其收縮壓和脈壓的一個獨立危險因素。Webber等人調(diào)查了4155名美國公民，他們的年齡均大于20歲，研究結(jié)果顯示了美國人群患高血壓的危險性會隨著ALP的水平增加升高。Shimizu等人[13]在日本2 681名參與者中，證明了ALP與高血壓相關(guān)的人群男性和女性均為不飲酒者，而非飲酒者，認(rèn)為在分析ALP和血壓之間，飲酒被認(rèn)為是潛在的混淆因素。高ALP水平與高血壓風(fēng)險呈正相關(guān)的機制尚未闡明。Tonelli和他的同事的研究中，在一個普通的人群樣本中，收縮壓與ALP活性呈正相關(guān)。Orita及其同事在小鼠鈣化血管病變中發(fā)現(xiàn)血清總ALP活性、骨型ALP活性具有正相關(guān)性。人血管平滑肌細(xì)胞中會出現(xiàn)骨型ALP，骨型ALP的活性升高之所以會使心血管事件的出現(xiàn)，可能的機制是加速了心血管鈣化，而心血管鈣化-高血壓具有正相關(guān)性。Jensky等也報道，在9 510名接受電子束計算機斷層掃描的受試者（42.5%的女性）中，收縮期高血壓與鈣化動脈粥樣硬化之間存在顯著的相關(guān)性。ALP水平與高血壓風(fēng)險之間聯(lián)系的另外一種可能機制是血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損，因為來自骨髓的造血干細(xì)胞在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[14]，根據(jù)一項研究，隨著ALP水平的升高，動脈粥樣硬化將會受到影響，如果血管出現(xiàn)了粥樣硬化，外周動脈疾病出現(xiàn)的可能性也更高，該研究使用踝肱血壓指數(shù)進行評估，該相關(guān)性獨立于其他傳統(tǒng)心血管危險因素。此外，高血壓不僅是公認(rèn)的心血管危險因素，還會增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。之前也有一項研究，即社區(qū)研究中的循環(huán)風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)男性和女性的ALP水平與血壓（收縮壓和/或舒張壓）之間存在顯著的正相關(guān)，這可能會誘導(dǎo)這些機制，另一方面，這些機制的性質(zhì)也表明，ALP水平升高可能作為進展性動脈粥樣硬化的直接替代標(biāo)志物，血壓作為動脈粥樣硬化病變的間接替代標(biāo)志物，發(fā)揮著重要作用。另外有Rajagambeeram等人[15]對120名孕婦進行了研究，結(jié)果顯示了高血壓孕婦的血清ALP和PLAP明顯升高，同時也表明了PLAP與血壓之間存在著良好的正相關(guān)關(guān)系。人胎盤堿性磷酸酶（PLAP）的主要來源是妊娠中期和晚期的合胞滋養(yǎng)層質(zhì)膜。隨著妊娠的進展，PLAP的濃度一直升高到足月，這可能是由于ALP從胎膜脫離進入母體循環(huán)。妊娠期間PLAP值偏離正常值有助于預(yù)測胎盤功能受損，孕婦血清PLAP降低可能與宮內(nèi)生長遲緩、胎膜早破。早產(chǎn)有關(guān)。但是目前這些的研究樣本還是比較局限，ALP與高血壓的確切機制還有待于進一步的研究。

4 ?ALP與腦卒中的關(guān)系

腦卒中又稱“腦血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），屬于急性的腦血管性疾病，無論是缺血性腦血管疾?。ㄈ缒X血栓形成、腦栓塞等），還是出血性腦血管疾病（如腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等）都屬于腦卒中的范疇。缺血性腦血管病的出現(xiàn)一般與血管粥樣斑塊有關(guān)，尤其是斑塊的性質(zhì)以及部位，如果出現(xiàn)了不穩(wěn)定性斑塊，缺血性腦血管病發(fā)生的可能性也更高。作為血管鈣化的調(diào)節(jié)劑，血清ALP在動脈粥樣硬化疾病中已經(jīng)受到廣泛的研究，可是血清ALP、ACI關(guān)系還沒有受到廣泛的研究，相應(yīng)的機制還沒有研究清楚。ALP、腦血管疾病關(guān)系的研究相對比較多，根據(jù)目前的研究[3]，血清ALP關(guān)系到卒中的發(fā)生、功能預(yù)后等。按照現(xiàn)有的研究，血清ALP磷酸鹽的出現(xiàn)關(guān)系到動脈粥樣硬化、腦梗死的預(yù)后，ALP水平、腦動脈粥樣硬化并沒有直接關(guān)系，不過其將會影響腦梗死的預(yù)后，如果ALP水平比較高，腦功能可能具有比較差的預(yù)后，這可能是由于其和身體的營養(yǎng)不良、全身炎癥等有關(guān)。Ryu WS等人基于大樣本研究，血清具有更高的ALP，往往意味著中風(fēng)患者具有更高的死亡率，也能夠?qū)?fù)發(fā)性血管事件的產(chǎn)生進行預(yù)測[16]因此，在卒中中，血清ALP、磷酸鹽能夠?qū)ζ渌劳雎蔬M行預(yù)測。SP等人在研究的基礎(chǔ)上也指出，高水平ALP、血清磷酸鹽能夠為卒中死亡率提供一定的預(yù)測。Shimizu Y等人在沒有考慮飲酒等混雜因素的前提下，對血清ALP、中風(fēng)風(fēng)險的關(guān)系進行研究，根據(jù)其研究，二者具有相關(guān)性，通過血清ALP水平的監(jiān)測，能夠?qū)χ酗L(fēng)風(fēng)險進行預(yù)測。

ALP可能是一種新型的血管鈣化調(diào)節(jié)劑，與動脈粥樣硬化相關(guān)，參與粥樣硬化的形成過程，是心腦腎等大血管危險事件的預(yù)測指標(biāo)。在臨床上，ALP是一種常見的監(jiān)測指標(biāo)，相對比較容易檢測，并且具有廣泛的應(yīng)用。但ALP廣泛用于卒中患者還需要進一步的研究和驗證，在對血清ALP水平進行檢測，能夠心腦血管疾病的預(yù)后進行評估，改善卒中患者不良預(yù)后及降低卒中后的死亡風(fēng)險，從而優(yōu)化并合理分配醫(yī)療資源。

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（收稿日期：2019-07-23）