鹽酸多巴酚丁胺雜質(zhì)I的合成

王玲玉，王飛龍

(1.菏澤市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，山東 菏澤 274000；2.山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，山東 菏澤 274000)

伴隨著人們生活及工作方式的變化，心血管疾病已成為健康的“第一殺手”。鹽酸多巴酚丁胺在治療心力衰竭方面有明顯效果，尤其是難治性、頑固性心力衰竭[1-2]。

鹽酸多巴酚丁胺為白色至類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，其化學(xué)名為4-[2-[[l-甲基-3-(4-羥苯基)丙基]氨基]乙基]-1，2-苯二酚鹽酸鹽。文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]其合成路線(xiàn)均以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮和3,4-二甲氧基苯乙胺為起始原料。

在鹽酸多巴酚丁胺生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)有工藝雜質(zhì)4-(4-羥苯基)-2-丁酮(雜質(zhì)I)生成，中國(guó)藥典及歐洲藥典對(duì)其限度做出了明確規(guī)定。為了更好的控制鹽酸多巴酚丁胺原料藥制備過(guò)程中4-(4-羥苯基)-2-丁酮的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，我們采用化學(xué)合成的方法制備了4-(4-羥苯基)-2-丁酮。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

FA1004N精密電子天平(上海精密儀器儀表有限公司)，日本島津高效液相色譜儀( SPD - M20A檢測(cè)器，LC - 20AT 型泵) ，A-VANCE400核磁共振儀，4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮(江陰市寶源化工)，氫溴酸(壽光市恒力化工有限公司)。

1.2 反應(yīng)原理

以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮為起始物料，在酸性條件下，水解生成4-(4-羥苯基)-2-丁酮(圖1)。

圖1 反應(yīng)路線(xiàn)

1.3 4-(4-羥苯基)-2-丁酮的合成

在500 mL四口反應(yīng)瓶中加入250 mL氫溴酸，緩慢滴加25 g 4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮，開(kāi)啟攪拌，氮?dú)庵脫Q三次，緩慢升溫至回流反應(yīng)4 h。待原料完全反應(yīng)后，降溫至10～15℃，過(guò)濾。濾餅用冰水洗滌，烘干，得到17.27 g固體，收率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.11(d，2H)，6.69(d，2H)，5.36(s，1H)，2.81～2.78(m，4H)，2.15(s，3H)。

2 結(jié)論

以 4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮為起始原料，經(jīng)氫溴酸水解，生成4-(4-羥苯基)-2-丁酮，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品純度較高，為鹽酸多巴酚丁胺原料藥的檢驗(yàn)提供了雜質(zhì)對(duì)照品。