血漿D-二聚體水平與顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件的關(guān)系

茍繼敏 雷曉鵬

712100 咸陽，楊凌示范區(qū)醫(yī)院神經(jīng)外科(茍繼敏)；721001 寶雞市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科(雷曉鵬)

顱內(nèi)動脈瘤是指腦動脈內(nèi)腔的局限性異常擴(kuò)大造成動脈壁的一種瘤狀突出，多在腦動脈管壁局部的先天性缺陷和腔內(nèi)壓力增高的基礎(chǔ)上引起囊性膨出，是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的首位病因[1]。目前，顱內(nèi)動脈瘤的主要治療方法是開顱動脈瘤夾閉和血管內(nèi)介入。血管內(nèi)栓塞是治療顱內(nèi)動脈瘤首選的介入治療方式，該方法對患者傷害性低、侵襲性小、臨床療效優(yōu)于開顱動脈瘤夾閉[2]。然而，血管內(nèi)栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤破裂常伴有術(shù)中動脈瘤破裂出血、術(shù)后動脈瘤再次破裂出血、血栓栓塞事件、新發(fā)硬膜下出血或腦實質(zhì)出血等圍術(shù)期并發(fā)癥[3]。因此，需要確定影響顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的危險因素。D-二聚體是一種特異性的纖溶過程標(biāo)記物，其水平增高或陽性多見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等[4-5]。D-二聚體的檢測可定量反映藥物的溶栓效果及可用于診斷、篩選新形成的血栓[6]。然而，術(shù)前血漿D-二聚體水平與顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療血栓栓塞事件發(fā)生關(guān)系的研究報道較少。本研究探討術(shù)前血漿D-二聚體水平與術(shù)中血栓栓塞事件發(fā)生之間的關(guān)系，為血栓栓塞事件發(fā)生提供新的預(yù)測因素及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2013年1月至2016年12月在楊凌示范區(qū)醫(yī)院神經(jīng)外科接受血管內(nèi)栓塞治療的出血急性期顱內(nèi)動脈瘤破裂患者268例。根據(jù)術(shù)中有無血栓栓塞事件發(fā)生分為栓塞組(48例)和無栓塞組(220例)。其中，栓塞組男性20例，女性28例，年齡36～77歲，平均(62.5±13.6)歲。無栓塞組男性101例，女性119例，年齡35～74歲，平均(60.1±13.3)歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，且所有研究對象均知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱CT明確診斷為蛛網(wǎng)膜下腔出血，然后行數(shù)字減影血管造影確診為顱內(nèi)動脈瘤并行血管內(nèi)栓塞治療；符合血管內(nèi)栓塞治療手術(shù)適應(yīng)證；無其他臟器嚴(yán)重疾?。蛔≡簳r間>7 d；完成術(shù)后1個月隨訪，且隨訪資料完整；由直系親屬知情同意并簽署知情同意書，提供患者的詳細(xì)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、肝、脾、肺、腎等重要臟器損傷；創(chuàng)傷性動脈瘤、繼發(fā)性動脈瘤及醫(yī)源性假性動脈瘤；既往有蛛網(wǎng)膜下腔出血史及血管內(nèi)栓塞治療史；其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及自身免疫系統(tǒng)疾病；血液系統(tǒng)及惡性腫瘤；治療及隨訪過程中死亡；隨訪資料不全或丟失；未簽署手術(shù)知情同意書。

1.3 方法

血管內(nèi)栓塞治療術(shù)后由兩名醫(yī)師根據(jù)影像學(xué)資料評估栓塞效果，以數(shù)字減影血管造影檢查結(jié)果為準(zhǔn)，其中動脈瘤體和瘤頸無造影劑充盈為血栓栓塞事件發(fā)生，動脈瘤體或瘤頸有造影劑充盈均為血栓栓塞事件未發(fā)生。記錄所有入組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、煙酒嗜好，高血壓、高血脂、高血糖病史，動脈瘤位置及數(shù)目、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)、破裂至栓塞時間、介入治療策略，以及白細(xì)胞計數(shù)、血鈣水平、血小板計數(shù)、血紅蛋白濃度、D-二聚體水平和Hunt-Hess分級、Fisher分級、WFNS分級等。Hunt-Hess分級按臨床表現(xiàn)分為Ⅰ～Ⅴ級：Ⅰ級為無癥狀或僅有輕微頭痛癥狀或頸強(qiáng)直癥狀；Ⅱ級為頭痛和頸強(qiáng)直明顯，其余神經(jīng)麻痹癥狀不明顯；Ⅲ級為患者出現(xiàn)意識障礙，有嗜睡、煩躁不安等；Ⅳ級為患者接近昏迷、不能活動、有早期去皮質(zhì)強(qiáng)直、出現(xiàn)自主神經(jīng)障礙；Ⅴ級為患者深度昏迷、有去皮質(zhì)強(qiáng)直、處于瀕死狀態(tài)[7]。Fisher分級依照顱內(nèi)CT檢查結(jié)果判定：Ⅰ級為無積血；Ⅱ級為積血厚度<1 mm，無血凝塊；Ⅲ級為積血厚度≥1 mm；Ⅳ級為顱內(nèi)出現(xiàn)血腫或有腦室內(nèi)出血[8]。WFNS分級參照格拉斯哥昏迷指數(shù)(glasgow coma score，GCS)分為：Ⅰ級：GCS評分15分，無神經(jīng)功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅱ級：GCS評分13～14分，無神經(jīng)功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅲ級：GCS評分13～14分，有神經(jīng)功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅳ級：GCS評分8～12分，有或無神經(jīng)功能障礙，偏癱和(或)失語；Ⅴ級：GCS評分3～7分，有或無神經(jīng)功能障礙，偏癱和(或)失語[9]。

抽取患者術(shù)前的清晨空腹靜脈血5～10 ml，3 000 rpm 離心15～20 min，分離血清血漿，-80℃冷凍保存。應(yīng)用深圳雷杜公司 RT7200全自動血液分析儀和日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀檢測各生化指標(biāo)。血漿D-二聚體水平應(yīng)用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司提供試劑盒采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較

兩組患者的高血壓、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級例數(shù)、Fisher分級≥Ⅲ級例數(shù)、WFNS分級≥Ⅲ級例數(shù)、血紅蛋白濃度、血漿D-二聚體水平、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)存在顯著差異(均為P<0.05)(表1)。

2.2 預(yù)測血栓栓塞事件發(fā)生的ROC曲線

D-二聚體預(yù)測患者血栓栓塞事件發(fā)生的最佳診斷界值為625.25 g/L，其ROC曲線下面積為0.76、敏感度為62.50%、特異度為79.50%(圖1)。

表1 栓塞組和無栓塞組患者的臨床特征比較

注：吸煙：每日吸煙3支以上；嗜酒：每日飲酒100 g以上；破裂至栓塞時間：發(fā)病至治療時間

圖1 預(yù)測患者血栓栓塞事件發(fā)生的ROC曲線

2.3 單因素logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、Hunt-Hess分級、Fisher分級、WFNS分級、血紅蛋白濃度、血漿D-二聚體水平、動脈瘤最大徑、動脈瘤形態(tài)是顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的危險因素(均為P<0.05)(表2)。

2.4 多因素logistic回歸分析

將以上變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、血紅蛋白<105.35 g/L、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級、Fisher分級≥Ⅲ級、血漿D-二聚體水平≥625.25 g/L會增加顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(均為P<0.05)(表3)。

3 討論

血管內(nèi)栓塞是治療顱內(nèi)動脈瘤首選的介入治療方式。但血管內(nèi)栓塞治療顱內(nèi)動脈瘤破裂在術(shù)后往往伴有動脈瘤再次破裂出血、血栓栓塞事件、新發(fā)硬膜下出血或腦實質(zhì)出血等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。本研究入組的268例顱內(nèi)動脈瘤破裂患者，術(shù)中血栓栓塞事件發(fā)生率為17.9%，高于Rivero及段國禮等的研究結(jié)果[7，10]。這或許是由于本研究入組的患者大部分年齡偏大，Hunt-Hess分級≥Ⅲ級的患者居多，患者基礎(chǔ)疾病較多、身體狀況不佳等因素易于血栓栓塞事件發(fā)生；另外，本中心手術(shù)人員臨床經(jīng)驗不足也會導(dǎo)致血栓栓塞事件高發(fā)。

D-二聚體是一種特異性的纖溶過程標(biāo)記物，其含量增高或陽性反映機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。D-二聚體已被證實與冠心病、膿毒癥、下肢深靜脈血栓、急性肺栓塞、惡性癌癥等患者預(yù)后密切相關(guān)。Fukuda等[11]研究指出，急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者入院時D-二聚體水平升高與破裂動脈瘤血管內(nèi)栓塞期間血栓栓塞事件的增加顯著相關(guān)。Hsu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高血漿D-二聚體水平可預(yù)測靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中患者不良結(jié)局。有關(guān)術(shù)前血漿D-二聚體水平與顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生關(guān)系的研究報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿D-二聚體水平預(yù)測患者血栓栓塞事件發(fā)生的最佳診斷界值為625.25 g/L，并指出術(shù)前血漿D-二聚體水平≥625.25 g/L會增加顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險。

表2 影響患者血栓栓塞事件發(fā)生的單因素logistic回歸分析

表3 影響患者血栓栓塞事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析

分析其原因或許為顱內(nèi)動脈瘤破裂患者存在凝血與纖溶系統(tǒng)的激活，而血漿D-二聚體恰恰可以反映凝血與纖溶的改變，這種變化會促進(jìn)血液系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的改變，易造成血栓栓塞事件發(fā)生；血漿D-二聚體是凝血過程中纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白的特異度降解產(chǎn)物，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，血漿D-二聚體水平增高反映了患者體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓高負(fù)荷狀態(tài)，這種不良狀態(tài)可導(dǎo)致血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險升高；血漿D-二聚體水平與局灶性血管壁相關(guān)纖維蛋白形成、凝固及不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊活動程度密切相關(guān)，其水平偏高預(yù)示血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險升高[13-14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，有高血壓病史、血紅蛋白濃度<105.35 g/L、Hunt-Hess分級≥Ⅲ級、Fisher分級≥Ⅲ級與患者血栓栓塞事件發(fā)生密切相關(guān)。有研究指出，有高血壓病史與動脈瘤的生長、破裂以及預(yù)后密切相關(guān)[15]。本中心在行血管內(nèi)栓塞治療術(shù)時，需要在防治血壓過高引起再出血發(fā)生的同時，維持適當(dāng)?shù)难獕阂员ＷC顱內(nèi)灌注。術(shù)前血紅蛋白濃度偏低，可減少顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療過程中患者組織的氧供，導(dǎo)致局灶性血管壁梗死面積增加，造成患者血栓栓塞事件及不良反應(yīng)的增加。入院時Hunt-Hess分級、Fisher分級偏高，表明患者廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血伴腦實質(zhì)內(nèi)血腫或基底池和周邊腦池、側(cè)裂池較厚積血，患者臨床病情較差。

本研究存在以下局限性：單中心研究，樣本量較少，制約本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性；納入的患者可能未排除其他未知影響因素，對結(jié)論也會造成影響?？傊g(shù)前血漿D-二聚體水平可預(yù)測顱內(nèi)動脈瘤破裂血管內(nèi)栓塞治療后血栓栓塞事件的發(fā)生。

利益沖突：無