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    阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌臨床療效及安全性

    2019-12-25 03:49:08樓正達(dá)駱俊峰王偉強(qiáng)
    浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2019年12期
    關(guān)鍵詞:抵抗性去勢潑尼松

    樓正達(dá) 駱俊峰 王偉強(qiáng) 徐 建

    前列腺癌是一種起源于前列腺上皮組織的惡性腫瘤,患者被診斷常已中晚期,發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移,經(jīng)治療特別是接受內(nèi)分泌治療后,絕大多數(shù)會由激素敏感性前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),CRPC 幾乎是所有前列腺癌進(jìn)展的必經(jīng)階段[1]。CRPC經(jīng)過治療后,幾乎均會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC),治療頗為棘手。阿比特龍是一類雄激素受體拮抗劑,在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成17-α 羥化酶的雄激素生物合成抑制劑,選擇性干預(yù)細(xì)胞色素P45017(CYP17)酶活性,阻止雄激素的生成[2]。研究發(fā)現(xiàn),mCRPC 患者應(yīng)用醋酸阿比特龍治療后會產(chǎn)生一些藥物不良反應(yīng),如肝功能受損、高血壓等[3]。在我國使用該藥物治療mCRPC 患者的時(shí)間還很短,結(jié)論不一。本研究應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者,評估其臨床效果和安全性,為臨床治療提供依據(jù)。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 選擇2016 年7 月—2018 年2 月浙江省義烏市中心醫(yī)院泌尿外科收治的mCRPC 患者84 例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組42 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過,患者家屬簽署知情同意書。

    1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均采用中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》中CRPC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],患者均出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移;(2)血清睪酮<50ng/dL 或1.7nmol/L;(3)血清總前列腺特異性抗原(tPSA)進(jìn)展:間隔1 周連續(xù)3 次tPSA 上升,且較最低值升高50%,tPSA 升高絕對值>2ng/mL。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隱睪、單側(cè)睪丸或缺失睪丸等先天缺陷者;(2)合并心、腦、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患有其他癌癥,預(yù)計(jì)生存期不超過3 個(gè)月者;(3)既往接受細(xì)胞毒化療或生物療法治療者。

    2 方 法

    2.1 治療方法 對照組予多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,批號20150827,規(guī)格:20mg/0.5mL)75mg/m2,靜脈滴注,每3 周1 次;潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司,批號2015091,規(guī)格:5mg/片)5mg,每天2 次,口服。觀察組給予醋酸阿比特龍(比利時(shí),Janssen-Cilag International N.V,批號20160419,規(guī)格:250mg/片)1g,1 天1 次,口服;潑尼松服藥方法同對照組;3 周為1 個(gè)周期,兩組均連續(xù)治療2 個(gè)周期[5]。

    2.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前后檢測tPSA 和睪酮水平,應(yīng)用DISA2100 型四導(dǎo)程尿流動(dòng)力學(xué)檢查儀評估患者尿流動(dòng)力學(xué),最大尿流率(MFR)、剩余尿量(PVR)。應(yīng)用Karnofsky(KPS)[6]評分評估患者生活質(zhì)量,總分100 分,分?jǐn)?shù)越高說明生活質(zhì)量越好。觀察兩組患者不良反應(yīng)。

    2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]:完全緩解(CR),腫瘤完全消失,PSA<4ng/mL,且維持時(shí)間≥4 周;部分緩解(PR):腫瘤體積減少≥50%,PSA<10ng/mL,且維持時(shí)間≥4 周;穩(wěn)定(SD):腫瘤病灶體積縮小20%~<50%,PSA 水平下降<50%;疾病進(jìn)展(PD):達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)新病灶。計(jì)算近期有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[8]。跟蹤觀察患者1 年,評估無進(jìn)展生存期(PFS)。

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn),P<0.05 說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者一般資料比較 對照組42 例,年齡(64.56±7.09)歲;病程(5.13±0.45)個(gè)月;格里森(Gleason)[9]評分≥8 分18例;骨轉(zhuǎn)移35 例,其他部位轉(zhuǎn)移7 例。觀察組42 例,年齡(64.72±7.14)歲;病程(5.20±0.54)個(gè)月;Gleason評分≥8 分19 例;骨轉(zhuǎn)移34 例,其他部位轉(zhuǎn)移8 例。兩組患者臨床一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    表1 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較[例(%)]

    3.2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者臨床療效和PFS 比較 觀察組患者RR 和PFS 均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    3.3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較 治療后,兩組患者血漿tPSA、睪酮水平均降低(P 均<0.05);觀察組患者治療后血漿血漿tPSA、睪酮水平均低于對照組(P 均<0.05),見表2。

    表2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較(ng/mL,)

    表2 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿tPSA、睪酮水平比較(ng/mL,)

    注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05;對照組:多西他賽聯(lián)合潑尼松治療;觀察組:醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療;tPSA:總前列腺特異性抗原

    3.4 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較 兩組患者治療后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分均優(yōu)于治療前(P 均<0.05);觀察組患者治療后血漿PVR 水平低于對照組,血漿MFR 水平和KPS 評分高于對照組(P均<0.05),見表3。

    3.5 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者不良反應(yīng)比較 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),對照組患者出現(xiàn)腹瀉2 例,性欲減退和勃起功能障礙4 例,水腫3 例,關(guān)節(jié)腫脹或不適3 例,不良反應(yīng)發(fā)生率28.57%(12/42);觀察組患者出現(xiàn)高血壓、心律失常2例,腹瀉2 例,性欲減退和勃起功能障礙3 例,水腫2例,關(guān)節(jié)腫脹或不適3 例,不良反應(yīng)發(fā)生率28.57%(12/42),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較(mL,)

    表3 兩組轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療前后血漿MFR、PVR 水平和KPS 評分比較(mL,)

    注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05;對照組:多西他賽聯(lián)合潑尼松治療;觀察組:醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療;MFR:最大尿流率;PVR:剩余尿量;KPS 評分:卡氏功能狀態(tài)評分

    4 討論

    研究表明,mCRPC 患者盡管血清睪酮已達(dá)到去勢水平,但仍可通過腎上腺或腫瘤內(nèi)等性腺外途徑產(chǎn)生雄性激素,其中CYP17 在雄激素的合成過程中起關(guān)鍵作用,能催化孕烯醇酮和孕激素轉(zhuǎn)化為17 羥化中間體,由CYP17A1 代謝成睪酮的前驅(qū)物脫氫表雄酮和雄烯二酮,被17α-羥基類固醇脫氫酶轉(zhuǎn)化成睪酮及二氫睪酮[10]。其中CYP17A1 是其過程中的關(guān)鍵酶,促進(jìn)合成雄激素所必需的前體產(chǎn)物。目前應(yīng)用多西他賽細(xì)胞毒類化療藥物結(jié)合潑尼松等藥物進(jìn)行治療,依然存在效果不佳難題。

    本研究結(jié)果顯示,觀察組患者RR 和PFS 結(jié)果均高于對照組(P<0.05)。雄性激素的持續(xù)性刺激是前列腺癌進(jìn)展的主要因素,即使在去勢抵抗性治療后,患者體內(nèi)的一些細(xì)胞仍能分泌雄性激素,導(dǎo)致mCRPC病情進(jìn)展。醋酸阿比特龍是一種新型的雄激素受體拮抗劑藥物,在體內(nèi)水解成活性代謝產(chǎn)物阿比特龍。CYP17 在睪丸、腎上腺和前列腺組織均有表達(dá),CYP17 和3β-羥化類固醇脫氫酶/異構(gòu)酶作為阿比特龍的作用靶點(diǎn)。醋酸阿比特龍能夠選擇性抑制CYP17A1 酶活性,阻斷雄激素的合成,抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化,有效阻斷腎上腺來源、腫瘤自身合成以及睪丸來源的雄激素生成,減少雄激素的產(chǎn)生,有效控制前列腺的繼續(xù)增長,發(fā)揮抗腫瘤作用[1,11]。

    mCRPC 患者前列腺結(jié)構(gòu)發(fā)生病理變化,前列腺正常的血屏障被打破,引起血液和基質(zhì)中tPSA 水平升高。mCRPC 患者因癌癥面積的擴(kuò)大和前列腺體積增大,還影響患者尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),對正常排尿造成影響[12-13]。本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者,能夠顯著下調(diào)患者tPSA、睪酮水平,改善患者前列腺功能。加用非那雄胺能充分發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用,降低血管內(nèi)皮生長因子和低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá),抑制癌癥血管組織的形成,能夠控制和阻斷前列腺癌細(xì)胞的生長,抑制mCRPC 患者前列腺增大,延緩疾病發(fā)展,降低tPSA、睪酮水平,改善患者排尿障礙,減少尿液潴留。非那雄胺具有膀胱疏通作用,間接降低了tPSA 水平[14-15]。研究報(bào)道,部分應(yīng)用醋酸阿比特龍的mCRPC 患者出現(xiàn)不同程度的高血壓、心臟疾病等藥物不良反應(yīng),但大部分不良反應(yīng)并不需要臨床干預(yù)[16]。本研究結(jié)果也證實(shí),兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(P>0.05),說明采用非那雄胺治療mCRPC,毒副作用較小,安全性較高。

    綜上所述,應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC 患者,臨床療效較好,安全性好。

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