食用菌ACE抑制肽制備及其功能活性研究進(jìn)展

許新月　崔文玉　柏雨岑　王文亮　楊正友　王延圣

摘要：高血壓疾病嚴(yán)重危害人類健康，ACE抑制肽易被人體吸收且降血壓效果好，現(xiàn)正逐漸應(yīng)用于該類疾病的調(diào)控。我國(guó)食用菌資源豐富、種植量大，其中提取得到的ACE抑制肽毒副作用小、安全性高，現(xiàn)已成為重要研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。本研究從食用菌ACE抑制肽的作用機(jī)制、提取與分離鑒定、活性檢測(cè)以及構(gòu)效關(guān)系等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步開(kāi)展研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：食用菌;ACE抑制肽;高血壓;制備;功能活性

中圖分類號(hào)：S646.099文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)號(hào)：A文章編號(hào)：1001-4942（2019）11-0157-05

Research Progress of Preparation and Functional Activity of

ACE Inhibitory Peptides from Edible Fungi

Xu Xinyue1， Cui Wenyu1， Bai Yucen2， Wang Wenliang1， Yang Zhengyou3， Wang Yansheng1

（1. Institute of Agro-Food Science and Technology， Shandong Academy of Agricultural Sciences， Jinan 250100，China;

2. China Rural Technology Development Center， Bejing 100048， China;

3. College of Life Sciences， Shandong Agricultural University， Taian 271018， China）

Abstract Hypertensive diseases is a serious hazard to human health. ACE inhibitory peptides can be easily absorbed by human body and have a good blood pressure lowering effect， which gradually being applied to the regulation of such diseases. Chinas edible fungi are rich in resources and large in planting amount， from which， the extracted ACE inhibitory peptide was small toxic and side effects and high safety， so it has become an important research hotspot. In this study， the action mechanism， extraction and isolation， activity detection and structure-activity relationship of edible ACE inhibitory peptides were reviewed in order to lay foundations for further research.

Keywords Edible fungus; ACE inhibitory peptide; Hypertension; Preparation; Functional activity

全球十大死亡原因中頭號(hào)死亡殺手為心血管疾病。中國(guó)心血管患病人數(shù)約2.9億，其中高血壓患者占比最大，且年輕化趨勢(shì)明顯[1]。高血壓疾病的發(fā)病因素不同，但原發(fā)性高血壓可以借助食物中的某些蛋白質(zhì)及多肽來(lái)進(jìn)行調(diào)控。食物中能起到降血壓作用的蛋白質(zhì)及多肽被稱為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE抑制肽）[2]。ACE通過(guò)將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ引起血管收縮，進(jìn)而使血壓升高，ACE抑制肽就是通過(guò)抑制血管緊張素的轉(zhuǎn)換過(guò)程來(lái)降低血壓[3]。

我國(guó)食用菌產(chǎn)量連年增長(zhǎng)，種類繁多，資源豐富。近年的研究發(fā)現(xiàn)，食用菌中的功能活性成分可對(duì)人體健康產(chǎn)生積極影響，特別是在降血壓、抗氧化等方面表現(xiàn)突出。目前，科研人員已證實(shí)該活性成分為ACE抑制肽，并對(duì)多種食用菌中該物質(zhì)含量、功效以及提取方法進(jìn)行了研究[4]。本研究從食用菌源ACE抑制肽的作用機(jī)制、制備工藝、活性檢測(cè)以及構(gòu)效關(guān)系等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)該物質(zhì)提供參考。

1 ACE抑制肽的作用機(jī)制

生物體的血壓調(diào)節(jié)機(jī)制從腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）中的血管緊張素元開(kāi)始。血管緊張素元在腎素的作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ進(jìn)而引起血管收縮，同時(shí)引起醛固酮的釋放，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，使其增加對(duì)Na+和水的吸收，引起血壓升高[5]。在激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）中，激肽原在激肽釋放酶的作用下轉(zhuǎn)化成激肽，而激肽在ACE的作用下轉(zhuǎn)化成無(wú)活性片段使血管收縮、血壓升高，而 ACE抑制肽能夠?qū)⑿纬傻募る霓D(zhuǎn)變成緩激肽進(jìn)而降低血壓[6]。

2 食用菌ACE抑制肽的提取與分離鑒定

2.1 提取方法

2.1.1 水提法 該法是提取食用菌中ACE抑制肽的常用方法[7-11]。稀鹽溶液和緩沖液對(duì)蛋白質(zhì)或肽類穩(wěn)定性好，溶解度大。用水提法提取ACE抑制肽時(shí)，應(yīng)注意控制料水比、pH值和溫度等因素，從而顯著提高得率[10，11]。研究者多以大白口蘑[7]、蟹味菇[8]、茶樹(shù)菇[9，10]、靈芝[11]等栽培食用菌和灰樹(shù)花、雙色牛肝菌等野生食用菌為原料，采用水提法得到ACE抑制肽粗提物后進(jìn)行分離提純，所得ACE抑制肽提取率較高，降血壓效果理想。

2.1.2 硫酸水解法 該法屬于酸水解法的一種，是利用不同樣品中蛋白質(zhì)等電點(diǎn)的不同，通過(guò)使用硫酸等試劑將樣品溶液調(diào)至所需蛋白的等電點(diǎn)附近形成沉淀后析出的方法[11，12]。Zhang等[13]以五種蘑菇為原料，采用硫酸水解法制備ACE抑制肽，發(fā)現(xiàn)平菇水解物對(duì)ACE的抑制效果最好（IC50=64.11 mg/mL）;采用四步純化法純化出的ACE抑制肽均表現(xiàn)出良好的抗熱、抗酸堿和易于體外消化的特性。

2.1.3 硫酸銨沉淀法 多肽在高濃度鹽存在時(shí)發(fā)生凝聚并析出沉淀，使用高濃度的硫酸銨鹽提取ACE抑制肽時(shí)，將pH值控制在一定范圍內(nèi)可提高提取率，并通過(guò)超濾等操作來(lái)分離純化出ACE抑制肽[14]。Ansor等[15]使用硫酸銨沉淀法制備靈芝中的ACE抑制肽，將沉淀得到的粗蛋白進(jìn)行反向液相色譜（RP-HPLC）分離ACE抑制肽并檢測(cè)其活性，結(jié)果顯示ACE抑制肽抑制率IC50值為1.13 mg/mL。

2.1.4 甲醇提取法 該法屬于有機(jī)溶劑提取法的一種，可使樣品中ACE抑制肽溶解度降低，形成沉淀后析出[16]。Jang等[17]以側(cè)耳菌為原料，以甲醇提取法提取ACE抑制肽，在經(jīng)過(guò)超濾、Sephadex G-25柱層析、連續(xù)C18和SCX固相萃取以及反相HPLC純化后，得到兩種純化的ACE抑制肽，同時(shí)對(duì)ACE抑制肽的抗血壓活性進(jìn)行了研究，IC50值分別為0.46、1.14 mg/mL，分子量分別為1 622.85、2 037.26 Da，在原發(fā)性高血壓小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的降血壓功效。

2.2 ACE抑制肽的分離鑒定

在進(jìn)行ACE抑制肽的分離純化時(shí)，通常采用超濾法、凝膠層析法以及高效液相色譜法聯(lián)用的方式。超濾法是利用超濾膜的孔隙，將不同分子量的物質(zhì)進(jìn)行分離[18]。凝膠層析法是利用凝膠顆粒小孔吸附分子質(zhì)量不同的物質(zhì)，質(zhì)量小于凝膠顆粒小孔的被吸附，分子質(zhì)量大的物質(zhì)先被洗脫出來(lái)，被凝膠吸附的物質(zhì)后被洗脫，樣品得到進(jìn)一步分離[19]。高效液相色譜法是根據(jù)分離物質(zhì)的疏水性不同，各組分之間相互影響進(jìn)而能夠在分離柱中得到分離[20]。Hatanaka等[21]將兩種方法聯(lián)用，即凝膠層析后的樣品進(jìn)行高效液相色譜分離，對(duì)不同峰值的樣品收集后進(jìn)行純化，得到活性最強(qiáng)的一組分離肽。Geng等[5]在研究松茸和三色雷蘑ACE抑制肽的分離純化時(shí)，先將松茸樣品分別使用5 kDa和10 kDa的濾膜進(jìn)行過(guò)濾，再進(jìn)行ACE抑制率的檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)5 kDa過(guò)濾后的樣品表現(xiàn)出更好的ACE抑制活性，并將過(guò)濾后的樣品先后通過(guò)Mono-Q陰離子交換柱層柱和Superdex peptide凝膠過(guò)濾層析，得到的樣品與標(biāo)準(zhǔn)蛋白樣品進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)ACE抑制肽的相對(duì)分子質(zhì)量大約是800 Da。

LC-MS/MS是鑒定ACE抑制肽常用的方法之一。Lau等[22]利用該方法鑒定了從不同食用菌中提取得到的8種功能較強(qiáng)的ACE抑制肽，經(jīng)與其它食用菌中分離的ACE抑制肽對(duì)比，發(fā)現(xiàn)序列為AHEPVK、RIGLF和PSSNK的肽具有較低的IC50值，分別為63、116、29 mg/mL;序列為AHEPVK和RIGLF的肽是ACE競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑;序列為PSSNK的肽是非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在消化后表現(xiàn)出較高的ACE抑制活性，可以作為生產(chǎn)抗高血壓補(bǔ)充劑的理想成分。

3 ACE抑制肽活性檢測(cè)方法

3.1 體外檢測(cè)

Cushman等[23]建立的紫外分光光度法是最早也是最廣泛使用的ACE抑制肽活性的體外檢測(cè)方法。它的工作原理是利用血管緊張素Ⅰ的模擬物馬尿酰組氨酰亮氨酸（Hip-His-Leu，HHL）與ACE反應(yīng)生成馬尿酸（血管緊張素Ⅱ的模擬物），后加入ACE抑制肽（可減少馬尿酸生成量），加入前、后分別使用紫外分光光度計(jì)測(cè)定馬尿酸生成量，對(duì)比分析得出ACE抑制肽的抑制活性。但在實(shí)際操作中，使用紫外分光光度計(jì)法檢測(cè)ACE抑制活性，會(huì)出現(xiàn)不是因?yàn)锳CE作用生成的馬尿酸，這樣多出來(lái)的馬尿酸會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

高效液相色譜法[24]是在紫外分光光度法的基礎(chǔ)上將HHL與馬尿酸分離后再進(jìn)行紫外分光光度檢測(cè)。選擇高效液相色譜分離后的產(chǎn)物再進(jìn)行紫外分光光度法檢測(cè)，相對(duì)減少試驗(yàn)誤差，精確度較高，結(jié)果更準(zhǔn)確。趙元暉等[25]在該方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，進(jìn)一步減少了馬尿酸在紫外228 nm處的檢測(cè)誤差，提高了精確度。

可見(jiàn)光分光光度計(jì)法原理為血管緊張素Ⅰ模擬物呋喃丙烯酰三肽（FAPhe-Gly-Gly），在ACE的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ模擬物氨基酸（FA-Phe，F(xiàn)AP）和二肽（Gly-Gly，GG）。在該過(guò)程中加入ACE抑制肽能夠抑制血管緊張素Ⅰ模擬物向血管緊張素Ⅱ模擬物的轉(zhuǎn)換，再利用分光光度計(jì)檢測(cè)生成的血管緊張素Ⅱ模擬物的含量來(lái)確定ACE活性，依次來(lái)推斷出ACE抑制肽的抑制率[26]。

何海倫等[27]借助毛細(xì)管電泳法簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)試驗(yàn)中需要多次進(jìn)行分光光度計(jì)測(cè)量的情況，僅需在馬尿酸與ACE反應(yīng)完全后，將樣品加入到毛細(xì)管中進(jìn)行電泳分析就可得到試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)方法方便快捷。

建議多種檢測(cè)方法并用，從而盡可能減小不同檢測(cè)方法可能帶來(lái)的誤差。

3.2 體內(nèi)活性檢測(cè)

ACE抑制肽的體內(nèi)活性檢測(cè)方法通常使用動(dòng)物進(jìn)行活體試驗(yàn)。模型動(dòng)物一般為原發(fā)性或是繼發(fā)性高血壓大鼠。原發(fā)性高血壓模型是以原發(fā)性高血壓大鼠為試驗(yàn)對(duì)象，檢測(cè)給藥前后大鼠血壓的變化來(lái)推斷ACE抑制肽的活性[28]。繼發(fā)性高血壓模型是以人為手段造成高血壓癥狀的大鼠為試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行短期或長(zhǎng)期的觀察，給藥的方式也分為短期的一次性或者是長(zhǎng)期的每天或每周的連續(xù)給藥[29]。

4 ACE抑制肽功效特性及構(gòu)象關(guān)系

ACE抑制肽通常具有2～12個(gè)氨基酸的短鏈肽。晶體學(xué)研究表明任何肽都不能與ACE的活性位點(diǎn)結(jié)合。在某些情況下，長(zhǎng)鏈肽具有ACE抑制活性，而氨基酸的類型可能比肽的長(zhǎng)度更重要，這與氨基酸組成有關(guān)。當(dāng)肽鏈中含有高酸性氨基酸（Asp和Glu）時(shí)，肽鏈顯示凈負(fù)電荷，能夠與鋅原子結(jié)合[30]。與鋅原子結(jié)合后的肽鏈具有抑制活性，參與哺乳動(dòng)物的血壓調(diào)節(jié)，分布在哺乳動(dòng)物身體各處。ACE抑制肽的C末端或N末端具有特定的氨基酸殘基，其中酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸和精氨酸的存在對(duì)ACE結(jié)合影響很大[31]，C末端具有正電荷的氨基酸也影響肽的抑制作用[32]。

4.1 分子質(zhì)量的影響

ACE抑制肽的分子質(zhì)量與抑制效果具有一定相關(guān)性。研究人員發(fā)現(xiàn)，肽鏈較短的ACE抑制肽較肽鏈長(zhǎng)的ACE抑制肽有更好的抑制效果[33]。王晶晶[34]發(fā)現(xiàn)分子質(zhì)量小于3 kDa的抑制肽抑制效果最好，大于10 kDa的抑制效果較差。徐克寒等[35]發(fā)現(xiàn)ACE抑制肽中分子質(zhì)量小于1 kDa的抑制肽抑制效果最好。

4.2 氨基酸序列的影響

20世紀(jì)70年代，Ondetti等[36]發(fā)現(xiàn)ACE抑制肽C端的幾個(gè)氨基酸對(duì)ACE抑制肽的抑制效果有重大影響。當(dāng)ACE抑制肽的一級(jí)氨基酸中大量存在疏水氨基酸，同時(shí)C端帶有正電荷的氨基酸、N端含有芳香族氨基酸時(shí)，ACE抑制肽的抑制活性較高。

4.3 ACE抑制肽結(jié)構(gòu)與抑制率的關(guān)系

Liu 等[37]和Pan 等[38]使用模擬分子對(duì)接的方法對(duì)ACE抑制肽的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)處在ACE抑制肽中心的氨基酸對(duì)ACE抑制肽的效果有重要影響，ACE與ACE抑制肽結(jié)合產(chǎn)生作用的位點(diǎn)也不相同。此外，彭劍秋等[39]還利用定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structure activity relationship，QSAR）來(lái)進(jìn)行ACE抑制肽構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)一步補(bǔ)充了抑制肽構(gòu)效關(guān)系。

5 ACE抑制肽研究展望

食用菌源的ACE抑制肽，因其原料易得且降血壓效果好正逐漸被大眾接受。在相關(guān)研究中，ACE抑制肽的具體降血壓機(jī)制受到多方面的影響，包括ACE抑制肽的來(lái)源、提取方式以及活性多肽的結(jié)構(gòu)等。近年來(lái)越來(lái)越多的研究，使得我們對(duì)于食用菌ACE抑制肽有了更加詳細(xì)的了解，但對(duì)于它的具體作用機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)行更加深入的探究。

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收稿日期：2019-07-03

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金（三院聯(lián)合基金）項(xiàng)目（ZR2016YL029）;山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院青年科研基金項(xiàng)目（2016YQN48）;山東省食用菌創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)產(chǎn)后加工崗位專家項(xiàng)目（SDAIT-07-08）

作者簡(jiǎn)介：許新月（1995—），女，碩士研究生，研究方向：農(nóng)產(chǎn)品采后保鮮與加工。E-mail：xuxinyue2018@163.com

通訊作者：王延圣（1988—），男，博士，助理研究員，研究方向：農(nóng)產(chǎn)品采后保鮮與加工。E-mail：sdnky_wys@163.com