非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

龐巍

[摘要] 目前，受到我國(guó)肥胖人群比例不斷上升、糖尿病患者數(shù)量不斷增加等多方面因素的影響，非酒精性脂肪性肝病患者的數(shù)量較之以往也出現(xiàn)了明顯增多。對(duì)于非酒精性脂肪性肝病患者而言，其發(fā)病與肝細(xì)胞癌之間存在極為密切的聯(lián)系，且非酒精性脂肪性肝病未來(lái)將會(huì)成為引發(fā)肝細(xì)胞癌的主要誘因之一。在臨床相關(guān)研究當(dāng)中，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的病情帶有較強(qiáng)的隱匿性，很多患者長(zhǎng)期無(wú)明顯癥狀，這就導(dǎo)致很多患者對(duì)病情存在忽略，在臨床確診的時(shí)候病情一般已經(jīng)發(fā)展至中晚期，患者的整體預(yù)后情況很差。在此背景下，針對(duì)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行多方面研究十分必要，對(duì)于這類患者的臨床治療存在重要意義。

[關(guān)鍵詞] 肝細(xì)胞癌;非酒精性脂肪性肝病;研究;機(jī)制;監(jiān)測(cè)

[中圖分類號(hào)] R575;R735.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2019）10（a）-0195-04

[Abstract] At present， due to the increasing proportion of obese people in China and the increasing number of diabetic patients， the number of patients with nonalcoholic fatty liver disease has increased significantly compared with the past. For patients with nonalcoholic fatty liver disease， there is a close relationship between the onset and hepatocellular carcinoma， and non-alcoholic fatty liver disease will become one of the main causes of hepatocellular carcinoma in the future. In clinically relevant studies， patients with nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma have a strong occultity， and many patients have no obvious symptoms for a long time， which leads to many patients neglecting the condition， at the time of clinical diagnosis. The condition has generally progressed to the middle and late stages， and the overall prognosis of the patient is very poor. In this context， it is necessary to conduct multi-faceted research on patients with non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma， and it is of great significance for the clinical treatment of such patients.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Nonalcoholic fatty liver disease; Research; Mechanism; Monitoring

目前，在我國(guó)各類型癌癥患者當(dāng)中，原發(fā)性肝癌患者的數(shù)量出現(xiàn)了明顯增多，可以排在惡性腫瘤患者當(dāng)中的第6位，且患者的死亡率高達(dá)第2位，在原發(fā)性肝癌患者當(dāng)中，肝細(xì)胞癌患者最為常見(jiàn)，可占到85%～90%左右[1-2]。肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病原因主要就是病毒性肝炎、酒精性肝炎等，且有一部分患者的發(fā)病原因尚不明確，臨床多認(rèn)為與非酒精性脂肪肝存在一定程度聯(lián)系[3-4]。非酒精性脂肪性肝病在臨床主要包括非酒精性脂肪肝炎、單純非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎相關(guān)肝硬化以及相關(guān)肝癌等[5]。在臨床相關(guān)研究當(dāng)中，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床目前尚未形成統(tǒng)一定論，但多認(rèn)為與患者身體肥胖、胰島素抵抗、腸道內(nèi)部微生態(tài)紊亂以及遺傳因素等相關(guān)，這類患者接受手術(shù)治療后的治愈率與其他原因引發(fā)的肝細(xì)胞癌患者較為貼近，但多數(shù)患者確診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展至晚期，所以整體預(yù)后相對(duì)較差[6-7]。該文將針對(duì)此類患者進(jìn)行多方面研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?流行病學(xué)觀察

結(jié)合最新的相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查可知，全球范圍內(nèi)有78萬(wàn)左右原發(fā)性肝癌新發(fā)患者，患者數(shù)量位居惡性腫瘤第6位，且其中75萬(wàn)人死亡，死亡率可排在惡性腫瘤第2位。肝癌高發(fā)地區(qū)多為東南亞以及撒哈拉以南非洲國(guó)家，大洋洲與歐美地區(qū)則為低發(fā)區(qū)域，我國(guó)肝癌的新發(fā)患者數(shù)量為39萬(wàn)人，死亡病例則達(dá)到38萬(wàn)人，患者的發(fā)病原因與病毒性肝炎、酒精性肝炎相關(guān)。但相關(guān)研究也顯示，肝癌低發(fā)區(qū)域內(nèi)的發(fā)病率目前有升高傾向，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)多與發(fā)達(dá)國(guó)家內(nèi)部非酒精性脂肪性肝病患者數(shù)量增多存在聯(lián)系。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，臨床多認(rèn)為肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病多為慢性肝臟疾病所引發(fā)，包括酒精性肝炎與病毒性肝炎等，但其中7%～29%的患者存在不明原因的潛在發(fā)病原因，臨床認(rèn)為與隱源性肝硬化相關(guān)。而在一項(xiàng)研究當(dāng)中顯示，有60%左右的肝細(xì)胞癌患者是由合并肝硬化癥狀的非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)展而來(lái)[8]。

2 ?非酒精性脂肪性肝病發(fā)展為肝細(xì)胞癌的機(jī)制

2.1 ?肥胖

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，肥胖是最為主要的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，在相關(guān)研究當(dāng)中顯示，身體BMI指數(shù)在30 kg/m2以上的患者，發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)要比正常體重對(duì)象高出1.93倍，且BMI指數(shù)每升高5 kg/m2，其肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)升高24%。肥胖會(huì)造成人體內(nèi)臟脂肪不斷堆積，且瘦素水平會(huì)出現(xiàn)升高，脂聯(lián)素水平則會(huì)下降，瘦素有較強(qiáng)的促炎與粗纖維化的效果，脂聯(lián)素則有抑制腫瘤血管生成并且抑制肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，如果這兩項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)失衡，就會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生率升高。

2.2 ?糖尿病

在相關(guān)研究調(diào)查中，糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的危險(xiǎn)因素之一，2型糖尿病患者最為常見(jiàn)的癌癥類型就是肝細(xì)胞癌，且患有糖尿病會(huì)造成肝細(xì)胞癌發(fā)生率提高2.9倍左右。糖尿病患者的肝臟與外周IR會(huì)引發(fā)代償性高胰島素癥，這與肝細(xì)胞癌發(fā)生存在明顯聯(lián)系[9]。

2.3 ?腸道微生態(tài)紊亂

腸道微生態(tài)如果出現(xiàn)紊亂，會(huì)導(dǎo)致人體腸道黏膜的通透性發(fā)生明顯改變，并且容易引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。肥胖患者腸道內(nèi)部的革蘭陰性桿菌數(shù)量相對(duì)較多，而脂多糖是革蘭陰性桿菌主要的細(xì)胞膜成分，可以作用于TLR樣受體激活細(xì)胞表面CD14，并且會(huì)釋放大量的炎性因子，這樣就會(huì)加速患者肝臟炎癥以及肝臟纖維化的發(fā)展。有相關(guān)研究顯示，與主要炎性因子相關(guān)的復(fù)雜細(xì)胞相互作用，就會(huì)導(dǎo)致人體肝臟內(nèi)部細(xì)胞的不斷凋亡，并且加速肝細(xì)胞的代償性增值與癌變。此外，人體腸道微生態(tài)紊亂情況也會(huì)加速去氧膽酸的產(chǎn)生，去氧膽酸則會(huì)對(duì)人體DNA產(chǎn)生較為明顯的損害，也會(huì)促進(jìn)肝臟星狀細(xì)胞衰老分泌表型的激活，從而導(dǎo)致人體肝癌進(jìn)展。

2.4 ?遺傳因素

除了上述幾點(diǎn)危險(xiǎn)因素，遺傳多態(tài)性也是非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病因素之一。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，含有patatin樣的磷脂酶域3基因等就是這類患者的易感基因，這一基因會(huì)導(dǎo)致甘油三酯在人體肝臟細(xì)胞內(nèi)的代謝功能出現(xiàn)障礙，也會(huì)造成TG在人體肝臟細(xì)胞內(nèi)大量沉積，從而引發(fā)肝臟慢性炎性反應(yīng)，加速肝臟的纖維化[10]。

2.5 ?脂毒性

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，脂毒性也是主要機(jī)制之一。人體肝臟脂肪蓄積的機(jī)制主要就是肝臟細(xì)胞內(nèi)部的脂肪酸含量明顯增多、三酰甘油合成變多且載脂蛋白不斷減少，這樣一來(lái)，脂質(zhì)成分就出現(xiàn)了過(guò)度積累，從而引發(fā)脂毒性，并且造成飽和與不飽和游離脂肪酸的不斷增加。磷酸酶與張力蛋白同源物會(huì)對(duì)PI3K信號(hào)通路進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié)，并且有效抑制腫瘤的發(fā)生，而飽和與不飽和游離脂肪酸的增加，則會(huì)對(duì)張力蛋白同源物等進(jìn)行明顯抑制，這會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，從而導(dǎo)致患者的病情向著肝細(xì)胞癌所轉(zhuǎn)變。飽和與不飽和游離脂肪酸會(huì)經(jīng)歷人體內(nèi)β氧化并造成活性氧的形成，而活性氧會(huì)對(duì)線粒體損傷以及內(nèi)皮網(wǎng)應(yīng)激等進(jìn)行相應(yīng)的誘導(dǎo)，并且促進(jìn)炎性細(xì)胞的信號(hào)通路，造成患者肝臟出現(xiàn)纖維化情況，并且引發(fā)肝細(xì)胞癌。

3 ?患者的監(jiān)測(cè)

對(duì)于非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞癌患者而言，絕大多數(shù)患者在確診的時(shí)候病情已經(jīng)發(fā)展至晚期階段，這與患者缺乏必要的監(jiān)測(cè)存在一定聯(lián)系，監(jiān)測(cè)不足會(huì)導(dǎo)致患者最佳的治療時(shí)機(jī)被錯(cuò)過(guò)，患者的生存時(shí)間也會(huì)不斷減少。對(duì)于非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞癌患者的臨床診斷而言，主要診斷方法為B超、CT等影像學(xué)診斷、血清腫瘤標(biāo)記物診斷、血清學(xué)檢測(cè)以及病理診斷等。相比較而言，病理診斷的準(zhǔn)確性最高，但是臨床中肝臟穿刺存在較大的操作風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用也會(huì)較高，所以對(duì)于監(jiān)測(cè)實(shí)施存在難度，而影像學(xué)檢查對(duì)于身體較為肥胖的患者而言也存在局限性。所以，血清學(xué)檢測(cè)就成為目前操作較為簡(jiǎn)單且成本較低的監(jiān)測(cè)方法。一般來(lái)講，血清當(dāng)中存在的細(xì)胞角蛋白-18可以被視為非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞癌患者的獨(dú)立診斷標(biāo)記物之一，且血小板計(jì)數(shù)也可被用于肝纖維化程度評(píng)估的一項(xiàng)指標(biāo)。

4 ?患者的預(yù)防及治療

在非酒精性脂肪性肝病患者的臨床預(yù)防與治療當(dāng)中，一般的治療方案主要包括飲食熱量的控制以及規(guī)律的身體鍛煉等，這種方法主要是控制非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)癥狀，但對(duì)于肝細(xì)胞癌患者可能也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)作用。在相關(guān)研究當(dāng)中顯示，患者體質(zhì)量減輕，每日進(jìn)行規(guī)律鍛煉，對(duì)于預(yù)防肝細(xì)胞癌的發(fā)生有一定效果[11]。

患有非酒精性脂肪性肝病的患者身體當(dāng)中一般會(huì)缺乏維生素D與維生素E等營(yíng)養(yǎng)成分，其中，維生素D與肝細(xì)胞癌的發(fā)生存在一定聯(lián)系，而食物當(dāng)中的維生素C、輔酶Q12以及硒元素等抗氧化物也被視為可以預(yù)防肝細(xì)胞癌。所以，對(duì)于這類患者而言，為其選擇地中海飲食方案可以適當(dāng)降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生幾率。因此，非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者可以多食用含有上述微量元素的蔬菜與水果等，也可以每日進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，以達(dá)到預(yù)防病變的目的。

在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的治療當(dāng)中，他汀類藥物、二甲雙胍以及S-腺苷甲基黃嘌呤都是效果較為確切的治療藥物。絕大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者會(huì)同時(shí)患有高脂血癥，而他汀類藥物可以有效干預(yù)患者肝臟脂肪變性情況，且降低糖尿病患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物可以對(duì)糖尿病患者起到相對(duì)較好的保護(hù)效果，這與抑制患者體內(nèi)JAK途徑以達(dá)到抗炎功效存在緊密聯(lián)系。而在相關(guān)研究當(dāng)中，他汀類藥物會(huì)讓患有糖尿病的患者肝細(xì)胞癌發(fā)生幾率降低60%左右，如果醫(yī)生可以同時(shí)讓患者接受阿托伐他汀與辛伐他汀治療，肝細(xì)胞癌相關(guān)的并發(fā)癥等會(huì)得到更為顯著的控制。

二甲雙胍在這類患者當(dāng)中的治療，主要是對(duì)患者體內(nèi)的mTOR進(jìn)行有效的抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤功效。雖然二甲雙胍這一藥物對(duì)于非酒精性脂肪性肝病的纖維化不會(huì)起到直接效果，但是在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌中有一定程度的功效。

由于肝細(xì)胞癌生物異質(zhì)性等特點(diǎn)，在加上非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病因素等尚未形成統(tǒng)一定論，所以目前臨床中也沒(méi)有特效的治療方法。但是，將基因組學(xué)等方案進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，研究潛在分子的靶向治療，未來(lái)可能會(huì)在非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者治療當(dāng)中扮演較為重要的角色[12]。

除了上述治療方案，在肝細(xì)胞癌患者的治療當(dāng)中，外科治療方案是較為有效的根治性治療方式，目前常見(jiàn)的方式包括原位肝移植術(shù)以及肝臟切除術(shù)等。在美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究當(dāng)中，接受原位肝移植術(shù)治療的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者隨訪50個(gè)月后，患者與酒精相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的情況沒(méi)有較大差別。目前，雖然非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)病率較病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者要更低，但在未來(lái)非酒精性脂肪性肝病可能將超過(guò)病毒性肝炎成為肝臟細(xì)胞癌的主要病因。非酒精性脂肪性肝病患者長(zhǎng)期無(wú)癥狀的臨床病程往往導(dǎo)致病情被忽略，需對(duì)合并上述危險(xiǎn)因素的非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行早期干預(yù)，避免進(jìn)展為 肝細(xì)胞癌，并加強(qiáng)對(duì)其各項(xiàng)情況的監(jiān)測(cè)，提高非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌早期診斷率?，F(xiàn)迫切需要進(jìn)一步研究對(duì)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的篩檢準(zhǔn)確性高且簡(jiǎn)單易操作的方法，尤其是對(duì)無(wú)肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者。

此外，針對(duì)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的臨床干預(yù)，醫(yī)護(hù)人員也需要對(duì)其進(jìn)行必要的健康宣教，將非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的各方面知識(shí)以及治療方法等詳細(xì)告知患者，幫助患者正確認(rèn)識(shí)這一疾病，避免患者出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知偏差等。針對(duì)患有非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的患者，醫(yī)護(hù)人員還需要做好其各方面的護(hù)理干預(yù)，并且對(duì)其心理狀態(tài)等進(jìn)行疏導(dǎo)，幫助患者不斷擺脫負(fù)性情緒等，以免其負(fù)性情緒過(guò)于嚴(yán)重而出現(xiàn)較強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)，造成不配合臨床干預(yù)的情況發(fā)生。對(duì)于患者的日常飲食與生活等，醫(yī)護(hù)人員需要不斷調(diào)整其飲食方案，并且選擇更為健康且針對(duì)性更強(qiáng)的飲食計(jì)劃，避免患者因?yàn)轱嬍巢划?dāng)?shù)瘸霈F(xiàn)不適反應(yīng)。對(duì)于患者的日常生活，醫(yī)護(hù)人員需要對(duì)其進(jìn)行積極引導(dǎo)，幫助患者養(yǎng)成更為良好的生活習(xí)慣，這對(duì)于患者的病情治療與康復(fù)等也存在重要意義。與此同時(shí)，患者的家屬也需要多給予患者關(guān)心與幫助，讓其感受到關(guān)愛(ài)，對(duì)其康復(fù)有促進(jìn)效果。

5 ?未來(lái)展望

非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌與患者腸道微生態(tài)紊亂、身體炎性反應(yīng)、脂肪因子的失衡以及體內(nèi)胰島素抵抗等因素存在不同程度的聯(lián)系，且人體基因突變等也會(huì)參與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展成為肝細(xì)胞癌涉及了多方面因素，其中，何種因素起到了主導(dǎo)作用目前尚未形成統(tǒng)一定論。目前，針對(duì)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的機(jī)制研究仍然是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前尚無(wú)法找到可以完全模擬人類身體的動(dòng)物模型對(duì)這一病變進(jìn)相關(guān)研究。所以，在未來(lái)的臨床研究當(dāng)中，需要相關(guān)人員不斷對(duì)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型進(jìn)行優(yōu)化與改善。與此同時(shí)，為了對(duì)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌進(jìn)行更為有效的預(yù)防，首先就需要選擇科學(xué)的方法對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面分析，并且需要進(jìn)行樣本較大的前瞻隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)各類型風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，比如人體的年齡、自身民族以及性別等對(duì)于非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌產(chǎn)生的影響，并且以此為依據(jù)建立更為有效的模型對(duì)這類患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。最為關(guān)鍵的是，醫(yī)院以及相關(guān)人員需要不斷加強(qiáng)對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的臨床干預(yù)以及監(jiān)測(cè)隨訪等，這樣可以盡早發(fā)現(xiàn)患者肝硬化以及肝細(xì)胞癌的相關(guān)情況。

6 ?結(jié)語(yǔ)

目前，臨床當(dāng)中患有肝細(xì)胞癌的患者數(shù)量較多，且在肝細(xì)胞癌患者當(dāng)中，存在一定比例的非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌患者。這類患者的發(fā)病與多方面因素相關(guān)，醫(yī)生需要對(duì)這類患者進(jìn)行更為細(xì)致的研究，并且做好其臨床監(jiān)測(cè)等，對(duì)其治療方案進(jìn)行分析，并選擇針對(duì)性較強(qiáng)的方案，以確?；颊哒w預(yù)后情況較好。

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（收稿日期：2019-07-10）