鼠疫的流行病學(xué)概述

楊清鑾，翁濤平，李楊

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科， 上海 200040

鼠疫(又名“黑死病”)是一種疫源性疾病, 傳播迅猛(可通過(guò)呼吸道傳播)，病死率高，被列為烈性傳染病。鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)俗稱鼠疫桿菌，繁殖快，毒力高，是鼠間鼠疫和人間鼠疫共同的病原菌。人類歷史上曾發(fā)生過(guò)3次鼠疫全球大流行，死亡人數(shù)以千萬(wàn)計(jì)[1]。根據(jù)菌種的代謝特點(diǎn)將其分別命名為古典型、中世紀(jì)型和東方型[2]。

1 鼠疫耶爾森菌的病原學(xué)

1.1 病原體發(fā)現(xiàn)及其分類學(xué)地位

1894年,日本的北里柴三郎從鼠疫病死者的淋巴結(jié)中分離出一種短桿菌，命名為鼠疫巴斯德菌(Pasteurehapestis)；同年，法國(guó)的耶爾森亦從尸體中發(fā)現(xiàn)了一種小桿菌，兩端濃染，無(wú)動(dòng)力，革蘭染色陰性，稱為鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這2位學(xué)者發(fā)現(xiàn)的系同一種細(xì)菌，即鼠疫耶爾森菌[3-4]。

1923年，《伯杰鑒定細(xì)菌學(xué)手冊(cè)》將鼠疫耶爾森菌列入巴斯德菌屬，稱鼠疫巴斯德菌。1940年，鼠疫耶爾森菌和假結(jié)核分枝桿菌從巴斯德菌屬中劃出，稱耶爾森菌屬(Yersinia)。1970年，國(guó)際細(xì)菌命名委員會(huì)分委會(huì)將從前的巴斯德菌屬改為3個(gè)菌屬，即巴斯德菌屬、弗朗西斯菌屬和為了紀(jì)念鼠疫耶爾森菌的發(fā)現(xiàn)者耶爾森而命名的耶爾森菌屬，后者包括鼠疫耶爾森菌和假結(jié)核耶爾森菌。1980年，由于鼠疫耶爾森菌的許多生化特性與假結(jié)核分枝桿菌相似，屬于假結(jié)核分枝桿菌亞種，所以被稱為假結(jié)核耶爾森菌鼠疫亞種(Y.Pseudotuberculosissubsp.pestis)，但由于鼠疫對(duì)人有著極大的危害性，目前仍采用鼠疫耶爾森菌的名稱。

1.2 一般特性

1.2.1 形態(tài)和性狀鼠疫耶爾森菌的形態(tài)表現(xiàn)為短而粗，但兩端鈍圓、兩極濃染、略呈卵圓形的桿菌。長(zhǎng)1～2 μm，寬0.5～0.7 μm，有莢膜，無(wú)芽胞和鞭毛，為革蘭染色陰性菌[5]。其形態(tài)多變，特別在不利生長(zhǎng)的條件下，更易發(fā)生形態(tài)改變，可形成粗胖狀、細(xì)長(zhǎng)狀、卵圓狀，個(gè)別菌株還可出現(xiàn)分枝狀。細(xì)菌莢膜在細(xì)胞壁外層，不易染色，具有毒力, 經(jīng)多次傳代或其他方法培養(yǎng)時(shí)可喪失，對(duì)菌體生長(zhǎng)代謝無(wú)影響；但失去莢膜的菌株為無(wú)毒株，成為粗短形[6]。

1.2.2 培養(yǎng)特性鼠疫耶爾森菌為兼性厭氧菌，生長(zhǎng)較緩慢。一般認(rèn)為，最佳生長(zhǎng)溫度為28～30 ℃，最適pH為6.9～7.1。在普通培養(yǎng)基上生長(zhǎng)緩慢，如在培養(yǎng)基中加入血液刺激劑(血清等)則生長(zhǎng)加快，培養(yǎng)后48 h可在固體斜面培養(yǎng)基上呈灰白色菌苔。在肉湯培養(yǎng)基中可長(zhǎng)出菌膜，底部為絮狀沉淀，培養(yǎng)時(shí)間稍長(zhǎng)，有菌絲從菌膜下沉于肉湯中，稍加搖動(dòng)，菌膜呈“鐘乳石”狀下沉，此特征有一定的鑒別意義。

1.2.3 對(duì)理化因子及抗生素的抵抗力鼠疫耶爾森菌對(duì)外界抵抗力較弱，對(duì)光、熱、干燥、一般消毒劑及抗生素均敏感[7]，鏈霉素、四環(huán)素、氯霉素、卡那霉素、慶大霉素、頭孢菌素等對(duì)鼠疫耶爾森菌均有明顯的殺菌和抑菌作用[8]。

1.3 生物學(xué)特性

鼠疫耶爾森菌的生物學(xué)特性主要涉及其獨(dú)有的抗原性、毒素等，它們是危害人類和嚙齒類動(dòng)物的重要因子。

1.3.1 抗原成分和性質(zhì)鼠疫耶爾森菌的抗原較多，在公認(rèn)的18種抗原中，目前研究最多且與其毒力最為相關(guān)的為F1、VW和外膜抗原。

F1抗原(fraction 1)又稱包膜抗原(envelope antigen)，主要存在于鼠疫耶爾森菌的莢膜和細(xì)胞壁上，由相對(duì)分子質(zhì)量為20×103～500×103的蛋白質(zhì)群組成。在體液免疫中，F(xiàn)1抗原通過(guò)調(diào)理吞噬作用影響鼠疫耶爾森菌的毒力[9]。VW抗原包括V抗原及W抗原，前者是存在于細(xì)胞質(zhì)中的可溶性蛋白質(zhì)，后者為位于菌體表面的脂蛋白，兩者的合成均受4×106質(zhì)粒調(diào)控。兩者同時(shí)存在時(shí)具有抗吞噬作用，使細(xì)菌具有在胞內(nèi)存活的能力。V抗體能保護(hù)小鼠和豚鼠的抗鼠疫感染，W抗體則無(wú)此作用。外膜抗原(Yersiniaouter membrane proteins，Yop)[10]具有抗吞噬細(xì)胞的移動(dòng)和吞噬作用，同時(shí)具有抑制血小板聚集的作用。

1.3.2 毒素鼠疫耶爾森菌的毒素可引起宿主嚴(yán)重的病理?yè)p害甚至死亡的物質(zhì)可分為鼠毒素(murine toxin)和內(nèi)毒素(endotoxin)兩種。

鼠毒素是一種成分為可溶性蛋白質(zhì)的外毒素[11]，主要存在于細(xì)胞內(nèi)。不論是鼠疫耶爾森菌的強(qiáng)毒株還是弱毒株，都可產(chǎn)生鼠毒素。鼠毒素導(dǎo)致小鼠死亡的原因主要是引起外周循環(huán)衰竭，小鼠表現(xiàn)為血壓下降，肝臟、脾臟出現(xiàn)血性壞死灶和脂肪變性等[12]。

內(nèi)毒素則位于細(xì)胞壁，屬于類脂多糖[13]。與其他毒素相比，它的毒力較低，引起的病理作用相似,主要為降低肝糖原和血糖，增加血氮和尿氮，有強(qiáng)熱原性，使毛細(xì)血管損壞，引起實(shí)質(zhì)器官細(xì)胞炎性壞死，包括全身皮膚及器官呈斑點(diǎn)性出血、腎小球壞死、血尿等。

2 鼠疫耶爾森菌流行的基本環(huán)節(jié)

2.1 傳染源

在嚙齒動(dòng)物中(主要是指鼠類和旱獺)循環(huán)進(jìn)行，形成自然疫源地。人間鼠疫的傳染源主要為黃鼠和褐家鼠；各型鼠疫患者均可作為人間鼠疫的傳染源；肺鼠疫患者痰中可排出大量鼠疫耶爾森菌，成為重要的傳染源。

2.2 傳播途徑

鼠疫耶爾森菌經(jīng)鼠蚤傳播, 即鼠→蚤→人的傳播方式。人間鼠疫流行前常有鼠間鼠疫流行，一般先通過(guò)野鼠傳給家鼠。寄生鼠體的疫蚤叮咬吸血時(shí)，因其胃內(nèi)被菌栓堵塞，血液反流，病菌隨之進(jìn)入人體造成感染，含菌的蚤類亦可隨搔抓進(jìn)入皮內(nèi)。主要形式有下列3種。①經(jīng)皮膚傳播：因接觸患者含菌的痰、膿或動(dòng)物的皮、血、肉及疫蚤糞便，通過(guò)破損皮膚黏膜受到感染；②經(jīng)消化道傳播：食入受污染的動(dòng)物，經(jīng)消化道感染；③經(jīng)呼吸道傳播：含菌的痰、飛沫或塵埃通過(guò)呼吸道飛沫傳播，并引起人間的大流行。

2.3 易感性

人群普遍易感，預(yù)防接種可使易感性降低?？捎须[性感染，并成為無(wú)癥狀的帶菌者。病后可獲得持久免疫力。

3 鼠疫在國(guó)內(nèi)流行的特征

1981―2018年，我國(guó)共發(fā)生人間鼠疫病例947例，死亡病例119例，病死率為12.6%[14-26]。

3.1 地區(qū)分布

1981―2018年，鼠疫病例共分布在9個(gè)省(自治區(qū))。云南省病例數(shù)最多，達(dá)508例，占同期全國(guó)總發(fā)病人數(shù)53.6%。云南省的鼠疫主要經(jīng)印度客蚤傳播，而本身疫源地面積巨大，同時(shí)存在2類鼠疫疫源地(滇西閩廣沿海黃胸鼠鼠疫疫源地和滇西山地齊氏姬鼠-大絨鼠鼠疫疫源地)，是云南省鼠疫多年流行的根本原因。同屬滇西山地、閩廣沿海黃胸鼠鼠疫疫源地的還有廣西和貴州2省，分別發(fā)生56例和137例人間鼠疫病例，均為腺鼠疫。青藏高原旱獺鼠疫疫源地是我國(guó)另一大鼠疫病例分布區(qū)域，主要經(jīng)接觸患者(經(jīng)空氣飛沫傳播)和接觸剝食旱獺或其他染疫動(dòng)物感染。青海、西藏境內(nèi)人間鼠疫發(fā)病人數(shù)分別為121和83例。新疆、甘肅和內(nèi)蒙古的旱獺鼠疫疫源地在個(gè)別年份亦有多例散發(fā)流行。四川省為旱獺鼠疫自然疫源地的延伸部分，主要受到周圍地區(qū)活躍狀態(tài)的影響。自1997年發(fā)生5例肺鼠疫后,四川省才被確定為我國(guó)新的疫源省，之后僅在2012年報(bào)道1例，其余年份均無(wú)人間鼠疫報(bào)道。

青藏高原喜馬拉雅疫源地雖然發(fā)病率較云南偏低，但病死率更高。其原因有：①該疫源地的細(xì)菌毒力強(qiáng)；②受客觀交通、醫(yī)療條件限制，未能得到及時(shí)診治；③該地區(qū)內(nèi)傳播途徑主要是接觸旱獺、綿羊、狐貍等動(dòng)物，相對(duì)于跳蚤叮咬的細(xì)菌量明顯增大。

3.2 時(shí)間及季節(jié)分布

國(guó)內(nèi)鼠疫自20世紀(jì)80年代進(jìn)入新階段，高峰主要集中在20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初。1990—2002年期間共發(fā)生785例鼠疫病例，主要來(lái)自云南、廣西、貴州3省(共計(jì)685例), 2000年為最高峰，單年發(fā)病人數(shù)達(dá)254例。進(jìn)入21世紀(jì)后,隨著防控布局的完善，鼠疫的流行強(qiáng)度逐漸減弱。2011年起，全國(guó)發(fā)病病例數(shù)均在3人以內(nèi)，其中多年(2013、2015、2017、2018年)均未出現(xiàn)感染現(xiàn)象。

鼠疫全年均可發(fā)生，但是存在明顯的季節(jié)性。人間鼠疫多發(fā)生在夏秋季(7―10月),這與狩獵活動(dòng)及鼠類繁殖有關(guān)。不同地區(qū)稍有不同，青藏高原地區(qū)因氣候寒冷, 9月末后就少有旱獺活動(dòng)，幾乎無(wú)鼠疫的發(fā)生; 但此時(shí)云南仍處于一年的發(fā)病高峰期。

3.3 人群分布

鼠疫患者可見(jiàn)于全年齡段人群，最小的數(shù)月齡，最大的超過(guò)80歲，整體以10～39歲居多。職業(yè)則多發(fā)于農(nóng)牧人員和學(xué)生[14-15]。性別比例基本接近，其中男性稍高于女性。

4 鼠疫在全球的流行及疫情的地區(qū)分布

4.1 在全球的流行

人類歷史上鼠疫曾有3次大流行，首次是6世紀(jì)的“查士丁尼鼠疫”；隨后是14世紀(jì)殺死了將近1/3歐洲人口的“黑死病”；第3次大流行是19世紀(jì)始于中國(guó)云南省而后席卷中國(guó)南方蔓延至香港乃至全球。在3次大流行期間，約1億多人喪命[27]。

20世紀(jì)70年代, 鼠疫出現(xiàn)流行高峰。1974年全世界共發(fā)生 2 756 例，其中越南就占 1 552 例。20世紀(jì)90年代以來(lái)，病例均勻分布于亞洲、非洲及美洲。1994年?yáng)|、西半球同時(shí)發(fā)生流行，其中以印度蘇拉特邦的疫情最為嚴(yán)重，共發(fā)生693例。1987―2001年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)報(bào)告了 36 876 例鼠疫病例，其中死亡 2 847 例[28]。2000―2009年，全球16個(gè)國(guó)家報(bào)告了 21 725 例鼠疫病例，死亡 1 612 人(病死率為7.4%)。2010―2015年，WHO報(bào)告了 3 248 例鼠疫病例，其中584例死亡。目前, 世界上每年有超過(guò) 2 000 例鼠疫病例，疫情最為嚴(yán)重的國(guó)家為馬達(dá)加斯加、剛果和秘魯。2017年，馬達(dá)加斯加疫情再次暴發(fā)，報(bào)告鼠疫病例 2 119 例，其中171例死亡[29]。

4.2 疫情的地區(qū)分布

鼠疫自然疫源地分布在北美(主要是美國(guó)西南部和太平洋沿海地區(qū))、前蘇聯(lián)、非洲、亞洲和南美洲60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)[30]。東歐北緯49°，非洲南緯34°，北美和東亞北緯51°，南美南緯37°，被稱為鼠疫疫區(qū)[29]。天然的鼠疫主要疫源地位于大陸性氣候地區(qū)(因降水量不足形成無(wú)植被的干旱草原和沙漠)，如非洲、北美洲、南美洲的沙漠、半沙漠、干旱平原、草原、高山地區(qū)；次級(jí)疫源地也可出現(xiàn)在港口城市和熱帶濕地的內(nèi)陸，因?yàn)檫@些地區(qū)亦為不同嚙齒類動(dòng)物的棲息地。上述疫源地包括①非洲：北非，毛里塔尼亞，西撒哈拉，阿爾及利亞，剛果的草原地區(qū)，烏干達(dá)[31]，肯尼亞，坦桑尼亞(乞力馬扎羅山和維多利亞湖東南地區(qū)海拔900～2 500 m的山坡、維多利亞湖以西毗鄰剛果的地區(qū)、與肯尼亞毗鄰的東南地區(qū))[32]，納米比亞(安哥拉的卡內(nèi)內(nèi)與奧卡萬(wàn)戈之間的沙漠大草原、達(dá)馬拉蘭高原的南部、納馬蘭高原的沙漠)，博茨瓦納(奧卡萬(wàn)戈三角洲的東部和西部)，馬拉維，贊比亞，津巴布韋，南非(大卡魯疫區(qū)、奧蘭治河與瓦爾河交匯的半沙漠地區(qū))，馬達(dá)加斯加的高原[33]；②東南亞：印度(北部的印度恒河平原、中部的中央邦、南部)，尼泊爾，緬甸，泰國(guó)(霍拉特高原及中部、西部、北部)，越南(沿海平原)，印度尼西亞(爪哇島的山坡、高地和稻田高原)；③前蘇聯(lián)國(guó)家[34-35]：前阿拉克斯(中部地區(qū)、低山和沙漠地區(qū))，高加索山谷(庫(kù)拉克低地的干草原、半沙漠)，高加索高地(山地草原、草原、亞高山和高山草甸[32])，塔吉克斯坦高地(海拔 2 000～3 000 m的高寒草甸)，高加索中部(厄爾布魯士峰的山地草原和高山草甸、塔吉克斯坦山谷、里海平原、捷瑞克-桑扎河附近)，前里海沙漠區(qū)域和西北部(卡爾梅克、塔吉克斯坦、斯塔夫羅波爾附近的半沙漠)，伏爾加河北部(草原、半沙漠)，伏爾加河南部(烏拉爾河與伏爾加河之間)，烏拉爾河以東(哈薩克斯坦西部)，中亞沙漠(烏拉爾-恩巴、烏斯季爾、滿格斯拉克、烏斯秋爾特等地)，塔拉斯(吉爾吉斯斯坦塔拉斯山脊的北部大斜坡、海拔 1 600～1 700 m的山地草原)，吉薩爾(吉薩爾山脊北部的灌木林帶)，薩里賈茲，上納倫等地；④蒙古：漢-霍克哈(阿爾泰山脈海拔 2 500～2 800 m的山地草原)，戈壁阿爾泰山脈，漢愛(ài)高地地區(qū)(蒙古中部的干平原)，亨泰(高地的南部和東南部)，蒙古阿爾泰平原(礫石沙漠)，古爾萬(wàn)·塞漢(古爾萬(wàn)·塞漢山脈南部)，南戈壁平原(與內(nèi)蒙古相連地區(qū))；⑤近東地區(qū)：也門，沙特阿拉伯(沙特阿拉伯和也門邊界沿線的沙漠平原)，黎巴嫩(靠近敘利亞沿海和以色列的北部)，敘利亞-美索不達(dá)米亞沙漠，土耳其南部及敘利亞北部的半沙漠，庫(kù)爾德-伊朗山脈，亞美尼亞-安納托利亞山脈，伊朗-阿富汗沙漠低地，阿富汗南部平原，阿富汗-巴基斯坦中部沙漠草原，印度興都庫(kù)什高原等；⑥北美：加利福尼亞和俄勒岡州，愛(ài)達(dá)荷州，蒙大拿州，懷俄明州，新墨西哥州，亞利桑那州和猶他州等；⑦南美：阿根廷(圣地亞哥德?tīng)柊Ｋ固亓_、薩爾塔、卡塔馬卡省的雨林、安第斯山脈東坡的科爾多瓦、圣胡安、門多薩、拉潘帕和里約內(nèi)格羅省的高山草原，布宜諾斯艾利斯省的草原)，玻利維亞，巴西，厄瓜多爾，秘魯，委內(nèi)瑞拉等[36]。