代謝綜合征與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性研究*

釧莉雪 常 江 趙錦涵

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(650101)

結(jié)直腸息肉定義為隆起于結(jié)直腸表面的腫物，按照Morsom組織病理學(xué)分類法，將其分為非腺瘤性和腺瘤性，其中腺瘤性息肉在臨床上最為常見。結(jié)直腸腺瘤被認為是一種癌前病變，可通過傳統(tǒng)的腺瘤-癌序列最終演變成結(jié)直腸癌(CRC)。CRC發(fā)病率逐年遞增，占據(jù)全世界惡性腫瘤發(fā)病率的前3位，亦是全球癌癥主要死亡因素之一[1]。在我國，CRC的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，在全部惡性腫瘤中均位居前5位[2]。在臨床早期CRC常無明顯癥狀，診斷率僅為4.7%～5%[3]。早期發(fā)現(xiàn)并切除結(jié)直腸腺瘤可降低CRC的發(fā)病率和死亡率[4]。

L-蛋氨酸(Methionine)又名甲硫氨酸，是人體必需氨基酸之一。蛋氨酸的硫原子含有二個未共用電子對，能以配位鍵與其他原子結(jié)合，在形成蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)中，有著十分重要的作用。蛋氨酸可以化學(xué)法合成，也可從蛋白質(zhì)水解液中提取，前者是消旋化合物。

B: There is no need. He has got turkey on his back.

代謝綜合征主要包括中心性肥胖、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯血癥、葡萄糖耐量降低等，是心血管疾病和糖尿病的高風(fēng)險因素，需給予早期干預(yù)。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活方式的改變，代謝綜合征的發(fā)生率顯著升高。明確代謝綜合征及其相關(guān)疾病對結(jié)直腸腺瘤性息肉患者的防治和監(jiān)測復(fù)發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。本文就代謝綜合征與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性研究作一綜述。

一、代謝綜合征與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性

諸多研究[5-8]表明代謝綜合征組分中肥胖、血脂異常、糖尿病以及代謝綜合征相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。Fiori等[9]的前瞻性實驗發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率明顯高于非代謝綜合征患者(46%對25%)，且肥胖(BMI>27 kg/m2)是形成結(jié)直腸息肉的獨立危險因素。目前，全球糖尿病患病率迅速上升，未來十年內(nèi)糖尿病患者將增長至5.52億例[10]。研究[11]顯示，糖尿病患者的CRC風(fēng)險較非糖尿病患者增加了20%～30%，接受胰島素治療者的發(fā)病風(fēng)險高達50%～60%。長期使用胰島素和促胰島素分泌藥物治療的代謝綜合征患者，腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增高，可能由于長期使用藥物增加了機體胰島素水平，促進胰島素樣生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而引起腺瘤產(chǎn)生和復(fù)發(fā)[12]。近年研究[13-14]表明，代謝綜合征會增加腺瘤發(fā)病率，尤其是在中性粒細胞和淋巴細胞升高人群。Kim等[5]對1 771例腺瘤患者與4 667名無息肉者進行比較，采用多元回歸模型評價結(jié)直腸腺瘤的危險因素，發(fā)現(xiàn)腹型肥胖、高三酰甘油水平和代謝綜合征為結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的獨立風(fēng)險因素，且與晚期腫瘤、全結(jié)腸腺瘤以及多發(fā)性腫瘤的關(guān)系更為顯著。此外，代謝綜合征與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性存在性別差異，男性高于女性，可能與女性雌激素或孕激素的保護作用有關(guān)，亦可能與男性長期吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣有關(guān)。

近年研究[28-29]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化。于鑫等[30]進行了一項關(guān)于結(jié)直腸腺瘤和息肉患者腸道菌群變化的病例對照研究，結(jié)果顯示進展期腺瘤的牙周病致病菌豐度提高、益生菌豐度降低，良性病變患者益生菌豐度亦發(fā)生變化。莫晨等[31]指出，結(jié)直腸腺瘤患者腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少，腸球菌、腸桿菌等數(shù)量增多，雙歧桿菌數(shù)量減少使寡糖在腸道內(nèi)積聚無法酵解，腸球菌、腸桿菌等繁殖增多產(chǎn)生的腸毒素長期刺激腸上皮，最終可導(dǎo)致腸息肉乃至結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。一項動物實驗[32]顯示，給予無菌小鼠腸道微生物，小鼠體內(nèi)脂肪量顯著增加，提示腸道菌群與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。

胰島素抵抗是代謝綜合征的重要特征之一。早期一項體內(nèi)研究[23]表明，胰島素抵抗時，胰島素促進葡萄糖攝取能力下降，機體胰島素水平代償性升高，以劑量依賴性促進正常結(jié)直腸上皮細胞增殖，可能是引起結(jié)直腸腫瘤的主要危險因素之一。近年諸多研究[24-25]表明，胰島素抵抗與結(jié)直腸腺瘤發(fā)病密切相關(guān)。胰島素抵抗促使結(jié)直腸息肉產(chǎn)生的可能機制包括胰島素-胰島素樣生長因子1-胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白軸(胰島素-IGF-1/IGFBPs軸)功能失調(diào)、活性氧中間體(ROI)增加引起基因突變、炎癥反應(yīng)和細胞因子作用加重胰島素抵抗。胰島素抵抗時機體循環(huán)胰島素水平代償性增高，可激活I(lǐng)GF-1，兩者可通過抑制細胞凋亡和促使腸上皮細胞增殖，從而增加結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險。

二、代謝綜合征影響結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生的機制

高血糖可促進活性氧的形成，后者可破壞DNA和基因組，增加基因突變率，進而促使結(jié)直腸腫瘤的發(fā)展。糖尿病繼發(fā)的周圍神經(jīng)和周圍血管病變可引起患者腸道蠕動減慢、長期便秘，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障功能減弱、毒素吸收增加。因此，對于糖尿病患者，應(yīng)積極預(yù)防便秘等并發(fā)癥，加強結(jié)腸鏡篩查以提高對結(jié)直腸腺瘤的檢出率。

目前NAFLD的全球患病率約為25%[15]。NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)，與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加有關(guān)。系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，對無癥狀的個體進行結(jié)腸鏡篩查，發(fā)現(xiàn)NAFLD與結(jié)直腸腺瘤具有顯著相關(guān)性，NAFLD可增加腺瘤發(fā)病率，與歐洲和北美人群相比，該相關(guān)性在亞洲人群中更為顯著[16-17]。Ze等[18]的研究結(jié)果顯示高脂肪肝指數(shù)組(脂肪肝指數(shù)≥30)較低脂肪肝指數(shù)組(脂肪肝指數(shù)<30)患結(jié)直腸腺瘤和進展期結(jié)直腸腺瘤的數(shù)量顯著增加，提示高脂肪肝指數(shù)可作為預(yù)測結(jié)直腸腺瘤的有效指標。

近年來，氧化應(yīng)激在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注，已被證實在致癌過程中扮演重要角色，其原因是活性氧和活性氮的過度產(chǎn)生。代謝綜合征可引起機體氧化應(yīng)激失衡，氧自由基過多，使DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)損傷。氧自由基作用脂質(zhì)后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等可促使結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[26-27]。

有研究[19]表明腹型肥胖是結(jié)直腸腺瘤的重要預(yù)測因子，腹型肥胖可反映內(nèi)臟脂肪沉積，引起胰島素抵抗和胰島素樣生長因子-1循環(huán)水平升高。內(nèi)臟脂肪組織不但具有儲存脂肪的作用，亦是一種內(nèi)分泌組織，可釋放多種炎性因子，包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-6(IL-6)等，這些炎性因子具有潛在致癌作用，在結(jié)直腸腺瘤和CRC的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。血清脂聯(lián)素、瘦素是由脂肪組織分泌的重要脂肪因子，其水平可隨BMI增長而變化，提示兩者與內(nèi)臟脂肪狀態(tài)密切相關(guān)[20]。高血漿脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)[20]。目前，有研究[21]認為非甾體消炎藥(NSAIDs)可通過抑制環(huán)氧合酶降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險。此外，血清三酰甘油水平升高與膽汁酸合成增加有關(guān)，而膽汁酸合成增加亦可促進CRC的發(fā)生[22]。

一方面，城市商業(yè)銀行應(yīng)完善銀行的市場營銷機構(gòu)組織。根據(jù)我國城市商業(yè)銀行自身的情況，修整其機構(gòu)運作模式。首先，應(yīng)以產(chǎn)品為核心，按照客戶需求對部門進行再分類和再設(shè)置，以便加深對客戶需求的了解。同時，應(yīng)善于借鑒矩陣式的組織設(shè)置形式，不斷完善市場營銷的各個環(huán)節(jié)[7]。其次，應(yīng)按照部門的設(shè)置，加強對客戶需求方面的調(diào)研和了解。如此才能不斷完善組織機構(gòu)，提升各部門的市場營銷效率。

三、代謝綜合征在結(jié)直腸腺瘤性息肉防治和監(jiān)測復(fù)發(fā)中的意義

在臨床上，腺瘤性息肉是最常見的結(jié)直腸息肉，超過95%的結(jié)直腸腫瘤源自結(jié)直腸腺瘤性息肉。早期提出了“腺瘤-癌”的發(fā)展序列。因此，針對腺瘤性息肉特別是進展性腺瘤患者應(yīng)采取定期隨訪觀察，對降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險和死亡率具有重要意義。長期以來，結(jié)腸鏡檢查為發(fā)現(xiàn)和預(yù)防性切除結(jié)直腸息肉從而降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率和死亡率的有效手段。結(jié)直腸息肉的篩查指標主要考慮危險因素比如年齡、個人史、家族史以及炎癥性腸病等，監(jiān)測指標主要是高危腺瘤等[33]，但忽略了結(jié)直腸息肉其他危險要素，包括肥胖、代謝綜合征、NAFLD等。研究[34]指出，結(jié)直腸腫瘤患病率隨年齡增長而增加，亞洲人群晚期結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險在50歲后增加了3倍，建議無癥狀的平均風(fēng)險人群應(yīng)在50歲時行腫瘤篩查。若結(jié)腸鏡檢查陰性，建議應(yīng)在10年內(nèi)進行復(fù)查。一項回歸分析顯示，代謝綜合征患者結(jié)腸息肉的患病率較無代謝綜合征患者高10倍以上[35]。Koo等[36]的研究指出40～49歲年齡組的總體和晚期結(jié)直腸腫瘤患病率低于50～59歲年齡組(26.7%、2.4%對37.8%、3.5%)，但45～49歲患有代謝綜合征的患者中，整體和晚期腫瘤的患病率分別增加至39.1%和5.4%，在40～49歲年齡組中，年齡、當前吸煙以及代謝綜合征與晚期腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)。期待進一步研究以對結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險進行分層，指導(dǎo)50歲以下人群進行針對性篩查，以早期發(fā)現(xiàn)、早期治療結(jié)直腸腺瘤患者，從而進一步減少結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率和死亡率。因此，在臨床上，明確代謝綜合征及其相關(guān)疾病對結(jié)直腸腺瘤性息肉患者的防治和監(jiān)測復(fù)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

（2）空氣源熱泵熱水系統(tǒng)通過制冷工質(zhì)交換熱量進行加熱，水、電完全分離，無須燃煤或燃氣，可實現(xiàn)一年四季，全天24h安全運行，不會對環(huán)境造成污染。

目前內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展突飛猛進，結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)是治療結(jié)直腸息肉的首選方案，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后1年、2年內(nèi)的累計復(fù)發(fā)率分別為38.1%、78.2%[37]，與性別、年齡、飲食習(xí)慣、吸煙飲酒、幽門螺桿菌感染、家族史、膽囊病變、代謝相關(guān)疾病、息肉數(shù)目、大小、類型、瘤變程度等因素有關(guān)[38]。因此，不僅需早期識別并預(yù)防性切除結(jié)直腸息肉，結(jié)直腸切除術(shù)后亦需定期隨訪。關(guān)于結(jié)直腸腺瘤性息肉術(shù)后隨訪，2012年美國結(jié)直腸癌多學(xué)會工作組建議：高危人群(包含進展期腺瘤以及腺瘤數(shù)目≥3枚)在內(nèi)鏡下治療后應(yīng)每3年復(fù)查結(jié)腸鏡，低危人群(<3枚的管狀腺瘤不伴高級別上皮內(nèi)瘤變)內(nèi)鏡下治療后應(yīng)每5～10年復(fù)查結(jié)腸鏡，對于超過10枚的多發(fā)腺瘤患者，結(jié)腸鏡隨訪間隔應(yīng)<3年[39]。楊靜等[40]的研究表明，結(jié)直腸腺瘤患者伴有代謝綜合征時，息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率增高，建議可將此類患者作為結(jié)直腸腺瘤治療后復(fù)查重點人群，應(yīng)在2年內(nèi)行結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測。Kim等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征和肥胖與韓國成年男性結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，且與進展性腺瘤的關(guān)系更為密切。多項研究[42-43]表明，結(jié)直腸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，影響因素眾多，代謝綜合征組分是其復(fù)發(fā)的重要危險因素，臨床上應(yīng)加強監(jiān)測。

四、結(jié)語

近年來，諸多研究顯示代謝綜合征與結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，且與腺瘤治療后復(fù)發(fā)有關(guān)。代謝綜合征影響結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的可能機制包括慢性炎癥、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)等。減少代謝綜合征患病人群，改變生活方式、養(yǎng)成良好生活習(xí)慣、減脂、調(diào)節(jié)腸道菌群等，定期行結(jié)腸鏡篩查，對結(jié)直腸腺瘤的防治工作具有重要意義。同時，在結(jié)直腸腺瘤性息肉術(shù)后監(jiān)測中，亦應(yīng)充分考慮代謝綜合征及其相關(guān)疾病等因素，以便提高臨床治療效率。