地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效及對(duì)心肺功能的影響

譚琳，劉琳，謝瑜，楊堅(jiān)

1昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，昆明 650032

2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，昆明 650101

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）屬于血液系統(tǒng)常見疾病，主要由髓系細(xì)胞異常發(fā)育和無(wú)效造血導(dǎo)致，表現(xiàn)為原始細(xì)胞增多、骨髓有核細(xì)胞增多及形態(tài)上的異常；臨床上，MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞性白血病的風(fēng)險(xiǎn)較高，且隨著年齡的增長(zhǎng)，MDS的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[1]。目前，MDS的治療方法較多，但是尚無(wú)統(tǒng)一的方法，臨床提倡根據(jù)MDS患者的疾病情況制訂具有針對(duì)性的治療方案?；熓桥R床治療MDS的一種重要方法，而高三尖杉酯堿+阿糖胞苷（HA）方案是較為常用的化療方案。近年來，隨著表觀遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，相關(guān)研究顯示，DNA甲基化是MDS患者中普遍存在的一種現(xiàn)象，而高甲基化造成的抑癌基因失活與病情進(jìn)展關(guān)系密切[2]。地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制藥物，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。因此，本研究對(duì)地西他濱治療MDS的療效及對(duì)心肺功能的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年3月至2017年3月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的MDS患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②經(jīng)骨髓穿刺、血液學(xué)檢查確診為MDS；③無(wú)其他造血系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病者；②配合度差，不能積極參與本研究者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將MDS患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組中，男23例，女17例；年齡22～65歲，平均（40.35±3.29）歲。觀察組中，男21例，女19例；年齡25～63歲，平均（40.32±3.45）歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)HA方案治療，具體方法：第1～5天，高三尖杉酯堿2～3 mg/d，靜脈滴注；第1～5天，阿糖胞苷100 mg/d，靜脈滴注；每4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。觀察組患者給予地西他濱治療，具體方法：第1～5天，地西他濱25 mg/d，持續(xù)靜脈滴注超過1 h，每4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。兩組患者均給予相同的支持治療，包括口服碳酸氫鈉對(duì)尿液進(jìn)行堿化，使用抗炎、抗病毒等支持治療，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）刺激骨髓造血功能。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較兩組患者的治療效果、治療前后心肺功能相關(guān)指標(biāo)[每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和最大呼氣中期流量（maximal mid-expiratory flow，MMEF）]及不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中MDS的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解和未緩解。完全緩解率=完全緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

對(duì)照組患者中，完全緩解15例，部分緩解15例，未緩解10例；觀察組患者中，完全緩解29例，部分緩解8例，未緩解3例。觀察組患者的完全緩解率為72.5%（29/40），明顯高于對(duì)照組的37.5%（15/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.899，P=0.002）。

2.2 心肺功能相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者的SV、LVEF、FEV1、MMEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的 SV、LVEF、FEV1和MMEF均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.784、4.137、7.318、6.622，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者治療前后的心肺功能相關(guān)指標(biāo)（±s）

表1 兩組患者治療前后的心肺功能相關(guān)指標(biāo)（±s）

指標(biāo)SV（ml）LVEF（%）FEV1（L）MMEF（L/s）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=40）115.35±6.97 102.13±11.45 61.27±7.08 55.23±5.17 3.58±0.37 3.06±0.15 3.64±0.63 3.11±0.29觀察組（n=40）115.38±5.82 114.89±12.39 61.26±5.74 60.97±7.09 3.61±0.21 3.49±0.34 3.65±0.82 3.57±0.33

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組和對(duì)照組患者均發(fā)生肺部感染、貧血和骨髓抑制不良反應(yīng)，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.5%（5/40），低于對(duì)照組患者的32.5%（13/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.588，P=0.032）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

MDS是臨床常見的一種獲得性造血干細(xì)胞疾病，主要表現(xiàn)為無(wú)效造血和細(xì)胞功能異常。相關(guān)研究表明，MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞性白血病的風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生命安全[5]。MDS好發(fā)于老年人群，而且隨著患者年齡的增加，其發(fā)病率不斷增高，其中超過70%的MDS患者的發(fā)病年齡大于50歲[6]。MDS的發(fā)生與遺傳、電離輻射、化學(xué)因素等多種因素有關(guān)[7-8]。人體造血生長(zhǎng)因子主要是在骨髓微環(huán)境中依靠血細(xì)胞調(diào)節(jié)而生成，其既可以增強(qiáng)機(jī)體的造血功能，同時(shí)還可以促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化。MDS發(fā)生后，骨髓造血系統(tǒng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致造血細(xì)胞過度凋亡，髓內(nèi)抑制性細(xì)胞因子大量累積，進(jìn)而導(dǎo)致血管增生性改變[9]。MDS早期即可出現(xiàn)貧血癥狀，部分患者以出血為首發(fā)癥狀；目前，針對(duì)MDS，臨床尚無(wú)特效治療方案，其主要治療目的為避免發(fā)生骨髓衰竭及相關(guān)并發(fā)癥，降低患者急性髓細(xì)胞性白血病的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床多根據(jù)MDS患者的臨床體征、治療依從性選擇個(gè)體化的治療方案，而輸血、造血因子治療及免疫調(diào)節(jié)治療是臨床常用的治療方法；但是，對(duì)于病情嚴(yán)重或預(yù)后較差的患者，傳統(tǒng)的化療方案雖然可以達(dá)到一定的治療效果，但是卻存在嚴(yán)重的化療相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者的治療依從性明顯降低，因而臨床常采用化療或異基因造血干細(xì)胞移植等方式進(jìn)行治療[10-11]。上述研究提示，尋找一種有效的治療方案對(duì)MDS患者至關(guān)重要。

隨著表觀遺傳學(xué)理論的飛速發(fā)展，總體甲基化水平降低、多種基因異常等已被證實(shí)與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)；而表觀遺傳學(xué)異常改變能夠通過藥物調(diào)控發(fā)生逆轉(zhuǎn)，地西他濱是臨床常用的對(duì)甲基化轉(zhuǎn)移酶具有抑制作用的一種藥物，其能夠發(fā)揮去甲基化的作用[12-13]。地西他濱屬于胞嘧啶類似物，其半衰期為35 min，能夠均勻地分布在機(jī)體中。地西他濱可以通過人體血腦屏障，在脫氧胞苷激酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘娜姿猁}，從而激活體內(nèi)沉默基因的表達(dá)，發(fā)揮其抗腫瘤作用；另外，其還可以不可逆地抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，發(fā)揮去甲基化作用，進(jìn)而參與DNA損傷和細(xì)胞凋亡過程[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的完全緩解率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），表明地西他濱治療MDS的效果優(yōu)于HA方案。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的SV、LVEF、FEV1、MMEF水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），表明與HA方案相比，地西他濱對(duì)MDS患者心肺功能的影響較小，安全性尚可。本研究的優(yōu)勢(shì)在于證實(shí)了地西他濱在MDS治療中的療效，為臨床合理制訂治療方案提供了參考；但是由于本研究入組病例數(shù)較少，且未對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來深入論證。

綜上所述，地西他濱對(duì)MDS患者的治療效果較好，且對(duì)患者心肺功能的影響小，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。