甲狀腺功能測(cè)定在甲狀腺癌診斷中的作用

何靜妮，田忠，鄭黎強(qiáng)，岳陽陽，劉源，姚旭

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院滑翔院區(qū) 普通外科，遼寧 沈陽 110023；2.中國醫(yī)科 大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 信息科，遼寧 沈陽 110022）

近年來，我國甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，位列各類癌癥發(fā)病率的第7 位[1]。提高術(shù)前診斷率，規(guī)避不必要的甲狀腺手術(shù)仍是目前面臨的問題。有研究證實(shí)，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)，當(dāng)TSH 水平位于正常值上限或高于上限時(shí)，TSH 可能作為甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素[2-3]。筆者回顧性研究接受甲狀腺手術(shù)治療患者的術(shù)前甲狀腺功能水平，結(jié)合性別、年齡、超聲資料及最終病理結(jié)果，評(píng)估甲狀腺功能參數(shù)對(duì)甲狀腺癌的預(yù)測(cè)水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2015年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行甲狀腺手術(shù)的908例患者。其中，惡性結(jié)節(jié)者244例，良性結(jié)節(jié)者664例。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能檢查和超聲檢查結(jié)果不是來自本院（保證資料來源的測(cè)量方法和水平一致）；缺失甲狀腺功能檢查或超聲資料；病理證實(shí)為非乳頭狀甲狀腺癌（在筆者數(shù)據(jù)庫中，只有24例患者為其他類型的甲狀腺癌，故排除）；術(shù)前甲狀腺功能檢查提示甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥；長期激素治療；合并有嚴(yán)重的慢性疾病，如腎衰竭、肝病或心臟病；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

上午采集空腹血樣，測(cè)定血清TSH、三碘甲狀腺原氨酸（Triiodothyronine,T3）、甲狀腺素（Thyroxine,T4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）。根據(jù)醫(yī)院化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：TSH 正常值0.3 ～4.8μIU/ml，T3正常值2.63 ～5.71 pmol/L，T49.01 ～19.05 pmol/L，TPOAb＞5.61 IU/ml 為 陽 性，TgAb＞4.11 IU/ml 為陽性。超聲資料收集來自醫(yī)院三維超聲儀。收集結(jié)節(jié)的囊實(shí)性、回聲、邊緣、鈣化及結(jié)節(jié)數(shù)目。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線，影響因素分析用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳頭狀癌與良性腫瘤患者一般資料比較

乳頭狀癌與良性腫瘤患者性別構(gòu)成、T4比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而年齡、TSH、T3、TPOAb 陽性率及TgAb 陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。乳頭狀癌與良性腫瘤患者在實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊界模糊、微鈣化的超聲特征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 血清TSH 和T3 水平與患者惡性率的關(guān)系

依據(jù)四分位間距法將血清TSH 水平四等分為 4個(gè)區(qū)間，Q1 組＜0.92μIU/ml，Q2 組0.92 ～＜1.47μIU/ml，Q3 組1.47 ～＜2.17μIU/ml，Q4 組≥2.17μIU/ml。4 組患者惡性率分別為17.18%、22.67%、33.33%及34.22%（見圖1A）。患者惡性率隨TSH 水平升高而增加（χ2趨勢(shì)=23.968，P=0.000）；Q2 組與Q1 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Q3、Q4 組與Q1 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表1 乳頭狀癌與良性腫瘤患者一般資料比較

將T3按同樣的方法分為4 個(gè)區(qū)間，Q1 組≥ 5.03 pmol/L；Q2 組4.67 ～＜5.03 pmol/L；Q3 組4.27 ～＜4.67 pmol/L；Q4 組＜4.27 pmol/L（見圖1B）。 4 組惡性率分別為21.15%、30.53%、24.67%及31.14%?；颊邜盒月孰S著T3水平的降低而增加（χ2趨勢(shì)=8.002，P=0.046）；Q2、Q4 組與Q1 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Q3 組與Q1 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。

2.3 ROC 曲線TSH 和T3 的診斷價(jià)值

繪制ROC 曲線，評(píng)價(jià)TSH 和T3的診斷價(jià)值。 特異性和敏感性之和最大時(shí)測(cè)得截?cái)嘀担篢SH= 1.486μIU/ml，T3=4.940 pmol/L。此時(shí)，TSH 敏感性為62.7%，特異性為56.0%。T3敏感性為77.46%，特異性為32.83%。TSH 曲線下面積（area under the curve,AUC）高于T3（0.598 VS 0.551）。見圖2。

2.4 甲狀腺功能指標(biāo)的多因素Logistics 回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的甲狀腺功能指標(biāo)TSH、T3、TPOAb+及TgAb+，以及超聲特征（實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊界模糊、微鈣化）為自變量，以甲狀腺乳頭狀癌為因變量，采用多因素Logistic 回歸分析引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。TSH、T3、TPOAb 及TgAb 為乳頭狀甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。超聲特征（包括實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊界模糊及微鈣化）可作為甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

圖1 TSH、T3 四分位間距區(qū)間患者惡性率比較

表2 TSH 各區(qū)間比較參數(shù)

表3 T3 各區(qū)間比較參數(shù)

圖2 TSH、T3 診斷甲狀腺癌的ROC 曲線

2.5 甲狀腺功能、超聲特征及其聯(lián)合診斷

歸納甲狀腺功能的敏感性、特異性，以及聯(lián)合超聲特征作為甲狀腺癌診斷篩查實(shí)驗(yàn)。診斷實(shí)驗(yàn)中，T3分別聯(lián)合TSH、TPOAb 及TgAb，TSH 分別聯(lián)合TPOAb、TgAb 的特異性較高。TSH 聯(lián)合超聲特征（邊界模糊、微鈣化）、T3聯(lián)合超聲特征（邊界模糊、微鈣化）、TPOAb 聯(lián)合超聲特征（實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊界模糊、微鈣化）、TgAb 聯(lián)合超聲特征（低回聲、邊界模糊、微鈣化）的特異性較高。見 表5。

表4 甲狀腺乳頭狀癌影響因素的Logistic 回歸分析相關(guān)參數(shù)

表5 甲狀腺功能、超聲特征及其聯(lián)合作為甲狀腺癌篩查實(shí)驗(yàn)的參數(shù)

3 討論

在中國，甲狀腺癌以每年4%的增長速度成為近十年增長最快的惡性腫瘤[4]。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率升高[5]，接受甲狀腺手術(shù)的患者數(shù)量也不斷增加，甲狀腺結(jié)節(jié)過度醫(yī)療的問題逐漸呈現(xiàn)。如何提高甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前良惡性的評(píng)估仍是甲狀腺外科醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)[6]。國內(nèi)外指南已明確細(xì)針穿刺抽吸活檢在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中發(fā)揮的重要作用[7-8]，但細(xì)針穿刺抽吸活檢對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的敏感性與結(jié)節(jié)大小、病理學(xué)類型及穿刺者操作技術(shù)水平等直接相關(guān)。在中國，由于各級(jí)醫(yī)院技術(shù)水平不一，這種現(xiàn)象尤其明顯。

近年來一些研究證實(shí)，甲狀腺功能與甲狀腺癌的發(fā)生相關(guān)[2-3，9-14]，但結(jié)論不完全一致。DUCCINI[2]、HUANG[3]及BASER 等[9]的研究僅得出TSH 濃度與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的結(jié)論，且DUCCINI[2]和HUANG 等[3]的樣本量都較小。SASSON 等[10]對(duì)228例甲狀腺結(jié)節(jié)研究得出，低水平的TSH 和升高的T4更傾向于良性結(jié)節(jié)。LI 等[13]將甲狀腺功能抗體納入分析，評(píng)估良惡性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但樣本量僅420例。

筆者共收集1 312例甲狀腺手術(shù)患者，刨除TSH不在正常范圍的患者，最終獲得908例。其中，惡性結(jié)節(jié)患者244例，良性結(jié)節(jié)患者664例，樣本量足夠?；颊吣挲g、TSH 水平、T3水平、TPOAB 陽性率、TgAB 陽性率、超聲實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊界模糊、微鈣化、結(jié)節(jié)數(shù)目比較有差異。臨床懷疑惡性腫瘤患者初發(fā)病時(shí)一般就接受甲狀腺手術(shù)治療。而良性結(jié)節(jié)患者可能發(fā)病多年，結(jié)節(jié)逐漸長大，最終才選擇手術(shù)。所以患者年齡比較雖有差異，也不能完全排除樣本選擇的偏倚。惡性、良性結(jié)節(jié)患者多發(fā)結(jié)節(jié)的比例分別為75.8%和84.9%。雖然比較有差異，但惡性、良性多發(fā)結(jié)節(jié)的比例都＞70%，不能認(rèn)定多發(fā)結(jié)節(jié)傾向于良性診斷。筆者研究的甲狀腺功能指標(biāo)中，即使正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能，但是TPOAB 和TgAb 抗體陽性比較仍具有差異。

將TSH 和T3水平行四等分后可見，隨著TSH 水平上升，T3降低的相對(duì)危險(xiǎn)度逐漸上升，進(jìn)一步證明甲狀腺功能對(duì)甲狀腺癌的診斷。為得出有效的臨床參考值，運(yùn)用ROC 曲線獲得閾值和AUC。雖然單純用術(shù)前TSH 水平或T3來評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)的良惡性仍不充分。但將其與超聲結(jié)合，可提高診斷的敏感性。臨床遇到超聲提示有相關(guān)危險(xiǎn)因素的結(jié)節(jié)，即使結(jié)節(jié)較小、細(xì)針穿刺可能失敗，參照甲狀腺功能指標(biāo)，仍可以協(xié)助診斷。

綜上所述，TSH 升高、T3降低、抗體陽性率仍可作為甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著TSH 升高，其相對(duì)危險(xiǎn)度越大，臨床甲狀腺功能結(jié)合超聲特征可提高診斷率。通過對(duì)自身免疫性甲狀腺炎的治療，使TSH維持在正常范圍的較低水平，T3維持在較高水平，可能降低甲狀腺癌的發(fā)生。