腸道菌群在消化系腫瘤中的研究新進(jìn)展

田永剛，辛瑞娟，郝 倩，馬梅娟，王 佩，曹貞子，白飛虎

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004； 2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

腸道菌群是人體最復(fù)雜的微生物系統(tǒng)之一，其與人類宿主之間處于共生、共存、共榮的相互影響的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)于人類自身健康發(fā)揮著十分重要的生理功能[1]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在腫瘤的發(fā)生中具有重要的作用，而消化系腫瘤作為全球常見的惡性腫瘤之一，也嚴(yán)重威脅人類的健康，也是世界性公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來(lái)源。因此，本文就腸道菌群在消化系腫瘤中的研究進(jìn)展作一概述，為臨床醫(yī)師了解腸道菌群與消化系腫瘤的關(guān)系提供參考依據(jù)，從而更好地理解腸道菌群在消化系腫瘤中的潛在價(jià)值，從而更進(jìn)一步為人類健康保駕護(hù)航。

1 腸道菌群

正常人類機(jī)體的腸道菌群既有復(fù)雜性又有多樣性，這種復(fù)雜多樣的腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑影響人類自身宿主的消化吸收、能量代謝及免疫防御等生理作用。一旦腸道菌群失調(diào)可以導(dǎo)致消化、免疫、心血管、呼吸，甚至神經(jīng)系統(tǒng)疾病或成為其促成因素，但隨著研究的不斷深入，基于腸道微生物組的診斷和治療被提出并應(yīng)用，這可能會(huì)助推精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得巨大進(jìn)步[2]。消化系腫瘤作為全球面臨的重大問(wèn)題，嚴(yán)重威脅著人類的健康，因此，積極尋找消化系腫瘤的致病因素顯得十分重要。有證據(jù)表明，腸道菌群在消化系腫瘤的發(fā)生中起重要作用，因此，了解其在消化系腫瘤的作用有望為診治消化系腫瘤帶來(lái)新方案[3]。

2 腸道菌群與食管癌

有研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，食管癌新發(fā)病例數(shù)約為57.2萬(wàn)例，排第7位，死亡例數(shù)約為50.8萬(wàn)例，排第6位，而我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家之一，食管癌嚴(yán)重影響著我國(guó)人民的健康[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，食管癌與吸煙、吸毒、攝入水果及蔬菜較少、牙齒缺失過(guò)多、飲用非管道水、暴露于室內(nèi)空氣污染等因素有關(guān)[5]。除了上述因素之外，食管作為人體消化道的重要組成部分，有其自身獨(dú)特的微生物群，不同的菌群在食管癌發(fā)生的作用各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染可以降低食管癌的發(fā)生，但有些細(xì)菌如擬桿菌、放線菌、變性桿菌具有致癌作用，具體機(jī)制可能涉及到該類細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物釋放炎癥介質(zhì)、延遲胃排空及松弛食管下括約肌等作用有關(guān)[6]?？梢?，食管中的不同微生物在食管癌發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，了解這些不同微生物對(duì)于防治食管癌的發(fā)生具有重要意義。

3 腸道菌群與胃癌

2018年全球胃癌新發(fā)病例約103.3萬(wàn)例,死亡病例約78.3萬(wàn)例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第2位[4]。胃癌發(fā)生是遺傳因素、環(huán)境因素及H.pylori感染等多因素參與的多步驟的過(guò)程。H.pylori感染可以引起胃癌、慢性胃炎、消化性潰瘍等相關(guān)疾病[7]，而根除H.pylori可以預(yù)防胃癌的發(fā)生[8]。但在癌前病變之前根除H.pylori后，仍有部分癌前病變發(fā)展成為胃癌。另外有研究者發(fā)現(xiàn)H.pylori根除后雖可降低胃癌的發(fā)生率, 但并未降低已發(fā)生萎縮和(或)腸化生者的胃癌發(fā)生率[9]。除了H.pylori，其他一些細(xì)菌如鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯氏菌也具有致癌作用，可能涉及到此類細(xì)菌分泌某種結(jié)合蛋白，幫助微生物在胃黏膜層中定植，從而促進(jìn)胃炎的發(fā)生，最終提高胃腫瘤發(fā)生的可能性[10]。

4 腸道菌群與胰腺癌

胰腺癌被稱之“癌癥之王”, 在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率位居第7位，死亡率位居第6位[11]。胰腺癌的病因目前仍不十分明確，與吸煙、飲酒、糖尿病、慢性胰腺炎等因素有關(guān)。由于胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)不明顯，大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已到晚期，治療效果差，生存率低。有研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori不僅與急性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎有關(guān)，還有胰腺癌的發(fā)生有關(guān)。研究表明，感染H.pylori可以產(chǎn)生大量的細(xì)胞炎癥因子，而且來(lái)自H.pylori的脂多糖可刺激KRAS基因的突變并啟動(dòng)胰腺癌發(fā)生過(guò)程[12-13]。除了H.pylori，銅綠假單胞菌通過(guò)激活T2R38誘導(dǎo)多藥耐藥蛋白1，并參與胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，梭桿菌屬物種存在于8.8%的胰腺癌組織中，且梭桿菌屬的狀態(tài)是胰腺癌的獨(dú)立陰性預(yù)后生物標(biāo)志物[15]。

5 腸道菌群與原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，肝癌好發(fā)于男性，男女比例約為3.5∶1, 肝癌的5年相對(duì)生存率僅為12.1%[16]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物組在促進(jìn)肝病進(jìn)展和原發(fā)性肝癌發(fā)展中起關(guān)鍵作用。近期研究證實(shí)，腸道生態(tài)失調(diào)和細(xì)菌移位增加導(dǎo)致慢性肝病和肝癌的發(fā)生，而針對(duì)腸道-微生物群-肝臟軸可以抑制小鼠和大鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)展[17-18]。肝臟作為人體最大的消化腺，可以分泌膽汁酸，膽汁酸可臨時(shí)存儲(chǔ)于膽囊內(nèi)，釋放到腸道協(xié)助消化脂肪類食物及維生素，膽汁酸在小腸內(nèi)可被重新吸收，并通過(guò)肝臟重新利用。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌能將膽汁酸代謝為次級(jí)膽汁酸，而次級(jí)膽汁酸對(duì)人體有毒性作用，尤其以脫氧膽酸常見。次級(jí)膽汁酸被重新吸收后會(huì)使DNA斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞老化[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝病設(shè)計(jì)的原發(fā)性肝癌患者中, 革蘭陽(yáng)性細(xì)菌特別是梭狀芽胞桿菌會(huì)大幅增加, 而增加的梭狀芽胞桿菌會(huì)將膽汁酸代謝(7α位脫羥基)為脫氧膽酸 (DCA)，從而增加次級(jí)膽汁酸血清水平[20]。2017年發(fā)表在《Nature》的一項(xiàng)研究表明，肝臟中的炎癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫球蛋白IgA的細(xì)胞生成，這些細(xì)胞通過(guò)抑制CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性促進(jìn)肝癌的生成，非酒精性脂肪性肝炎可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[21]。DAPITO等[22]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群內(nèi)毒素可以和肝細(xì)胞上的Toll樣受體(Toll-like receptor4，TLR4)結(jié)合，啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)，活化NF-κB，引起TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的合成和分泌，并促進(jìn)致癌物質(zhì)誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生。

6 腸道菌群與結(jié)直腸癌

在我國(guó)，結(jié)直腸癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率位居第5位，且其致死率也位居第5位，其發(fā)病率仍呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，對(duì)人們的健康造成了嚴(yán)重影響[23]。眾所周知，年齡、家族史、炎癥性腸病等均為結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素。但研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)也具有致癌作用，具體致癌機(jī)制不明，可能涉及到干擾信號(hào)通路、基因表達(dá)及蛋白合成等許多機(jī)制。比如，具核梭桿菌黏附素 FadA 可與 E-鈣黏蛋白結(jié)合，激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)早期癌變，而產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌存在于結(jié)直腸癌和癌前腺瘤生物膜中，促進(jìn)炎癥和結(jié)直腸癌的發(fā)生，但大腸桿菌產(chǎn)生基因毒素Colibactin，其可能通過(guò)形成DNA加合物，促進(jìn)宿主細(xì)胞突變[24-25]。新型的致病菌厭氧消化鏈球菌是通過(guò)干擾膽固醇生物合成、細(xì)胞周期和其他營(yíng)養(yǎng)代謝途徑多個(gè)信號(hào)通路等發(fā)揮致癌作用[26]?？梢姡煌⑸镌诮Y(jié)直腸癌中發(fā)揮不同的作用促使癌癥的發(fā)生，了解這些不同致癌機(jī)制為未來(lái)診治結(jié)直腸癌提供潛在的新途徑。

綜上所述，人類腸道菌群作為一個(gè)重要而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，參與了人體重要生理功能，與人體自身構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的“命運(yùn)共同體”。而腸道菌群與消化系腫瘤之間的各種復(fù)雜關(guān)系，有待科研人員做大量的相關(guān)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明腸道菌群如何影響消化系腫瘤，從而為我們認(rèn)識(shí)兩者之間的關(guān)系提供一種新思路、新方向。