中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板與淋巴細胞比值在消化系統(tǒng)腫瘤中的應用進展

王冬燕，朱 昌，陳 瑋，周建軍，趙 嚴

1.同濟大學附屬第十人民醫(yī)院消化內科，上海200072； 2.上海同濟大學醫(yī)學院附屬東方醫(yī)院轉化醫(yī)學研究中心腫瘤干細胞研究所

隨著人們生活環(huán)境的變化及各種致癌因素接觸機會的增加，惡性腫瘤的發(fā)生率也逐漸升高。消化系統(tǒng)腫瘤是臨床最常見的惡性腫瘤之一，目前在我國惡性腫瘤病死率排名中，胃癌和肝癌分別位于第2位和第3位，腸癌、胰腺癌患病率亦顯著上升[1-3]。高的患病率與病死率不僅讓患者的生活承受巨大的負擔，也給整個社會醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的壓力。

最初在19世紀，基于觀察到腫瘤經(jīng)常發(fā)生在慢性炎癥部位且炎癥細胞存在于來自腫瘤的活檢樣品中[4]，發(fā)現(xiàn)癌癥和炎癥之間存在密切聯(lián)系。隨著腫瘤生物學的不斷發(fā)展，基于一系列從流行病學到分子學研究結果，已經(jīng)引起人們普遍認為炎癥與癌癥有關[5-7]。簡而言之，就是炎性細胞通過各種途徑與腫瘤互相作用，重塑腫瘤微環(huán)境、促進腫瘤血管生成及加強腫瘤增殖、侵襲能力。

目前提出了相關簡化的炎癥指標，包含血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和格拉斯哥預后評分[8-10]，以便于全身炎癥反應的測量。相關研究提示，中性粒細胞產(chǎn)生的細胞因子和趨化因子，促使腫瘤微環(huán)境改變[11]，對致癌過程產(chǎn)生關鍵性影響，炎癥細胞的募集和活化也受到影響。另外，從中性粒細胞分泌的活性氧物質和蛋白酶等一切物質，在對腫瘤細胞增殖的調節(jié)、血管的生成和轉移方面具有確定的和特定的作用。雖然有證據(jù)表明，中性粒細胞在體內具備顯著的原癌能力，但最近的研究表明，中性粒細胞能夠顯示出對腫瘤的細胞毒性作用[12]。NLR可反映中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)的相對變化，NLR升高表明中性粒細胞計數(shù)的相對增加或淋巴細胞計數(shù)的相對減少，這種趨勢打破二者平衡狀態(tài)，致使機體的抗腫瘤能力下降，腫瘤抗原誘導的免疫耐受, 導致抗原無法被抗原提呈細胞識別，腫瘤細胞逃逸，可以為腫瘤的轉移與浸潤提供條件[13]。而PLR升高則同樣反映了血小板計數(shù)的相對增加或淋巴細胞計數(shù)的相對減少。血小板可以釋放一些生長因子，如血小板衍生生長因子、血小板反應蛋白和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1，TSP-1)等，加快腫瘤細胞黏附增長，在促進腫瘤的血行播散，刺激腫瘤細胞浸潤及增強腫瘤血管新生能力過程中也發(fā)揮重要的作用[14]。

1 NLR和PLR與胃癌

胃癌是當前引起腫瘤相關死亡的最常見的一類惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計我國每胃癌發(fā)病例數(shù)約70萬，其發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌，但高于食管癌及肝癌，因胃癌而死亡的總例數(shù)約50萬，同樣僅次于肺癌，位居腫瘤死亡率排行第2位[15]。研究表明，NLR可能與胃癌的預后有關[16]，但結果仍存在爭議。ZHANG等[17]進行了一個關于NLR與胃癌預后的薈萃分析，他們調查了2個醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，即PubMed和Embase，從胃癌患者的總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease free survival，DFS)和無進展生存期(progression free survival，PFS)的研究中收集數(shù)據(jù)。結果顯示，10項研究(n=2 952)評估了NLR作為結果預測因子的作用，治療前NLR較低的患者的OS、DFS明顯更好，匯總風險比(hazard ratio，HR)分別為1.83(95%CI：1.62～2.07)和1.58(95%CI：1.120～2.210)。對于PFS，治療前NLR的HR為1.54(95%CI：1.220～1.950)。SHIMADA等[18]通過多變量分析評估術前NLR在原發(fā)性胃癌患者中的臨床意義，發(fā)現(xiàn)高NLR患者的5年生存率明顯低于NLR低的患者(57%vs82%，P<0.001)。對影響生存的臨床病理因素的單變量和多變量分析顯示，高NLR、腫瘤深度、陽性淋巴結、遠處轉移、腹膜轉移、低分化類型和高血小板計數(shù)是降低存活率的重要風險因素。在多變量分析中，在調整腫瘤分期后，高NLR是降低生存率的獨立危險因素(P=0.003，HR=1.845，95%CI：1.236～2.747)，表明術前高NLR可用于鑒別原發(fā)性胃癌切除術后預后不良的患者。WANG等[19]關于PLR在預測轉移性胃癌一線化療反應中的作用研究，利用ROC曲線分析選擇PLR預測化學治療反應的最佳截斷值，發(fā)現(xiàn)低PLR組的疾病控制率顯著高于高PLR組(91.3%vs76.1%，P=0.002)，因此治療前PLR是轉移性胃癌患者的一線化療反應的獨立危險因素，并且低PLR組OS明顯長于高PLR組(13.4個月vs9.2個月，P=0.020)，多變量生存分析亦顯示，PLR與OS有顯著相關性(HR=1.002，95%CI：1.000～1.003，P=0.020)。綜上文獻表明，治療前NLR和PLR可預測消化道腫瘤放化療效果、腫瘤進展、復發(fā)風險及生存期。但由于不同研究中所設定的NLR和PLR分界值不同，且納入疾病階段不同的患者和接受手術或非手術治療的患者，導致研究間的異質性，因此更多的研究仍有待進一步完善。

2 NLR和PLR與肝癌

我國是肝癌大國，全球每年一半以上的新發(fā)肝癌病例發(fā)生在中國[20]。我國的肝癌患者多具有肝炎和肝硬化背景，這與腫瘤的治療方式選擇和預后密切相關。PENG等[21]對219例接受肝切除術的HBV相關性肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高ΔPLR組(≥2.875)明顯較低ΔPLR組5年無復發(fā)生存率低(22.8%vs55.4%)。多變量分析顯示，PLR是接受肝切除的HBV相關性肝癌患者OS(P<0.001，HR=5.452，95%CI：2.592～11.467)和RFS(P<0.001，HR=2.191，95%CI：1.461～3.288)的獨立預后因素。XU等[22]回顧性分析178例接受經(jīng)動脈導管化療栓塞術的肝細胞癌患者發(fā)現(xiàn)高NLR組 (NLR>1.85)明顯較正常NLR組(NLR≤1.85))平均生存時間短(8個月vs17.5個月)；NLR正常組比NLR升高組患者的1、3、5年OS均高(分別為57.3%vs42.1%，44.1%vs19.6%，27.2%vs9.5%，P<0.001)；其多因素分析表明，NLR可作為預測肝細胞癌用經(jīng)動脈導管化療栓塞術治療預后結局的獨立因素。上述研究提示，高NLR和PLR與晚期肝癌患者的一般情況及晚期腫瘤進展密切相關。因此，NLR和PLR可以作為晚期肝癌患者的預測和預后評估指標[23]，也可用于為晚期肝癌患者確定治療策略或臨床化療方案提供依據(jù)。

3 NLR和PLR與結直腸癌

流行病學顯示，結直腸癌的發(fā)病率和病死率總體仍呈上升趨勢，其在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構成中分別居第3位和第5位，發(fā)病率和死亡率均為男性高于女性，性別比為1.17∶1。結直腸息肉被認為是結直腸癌發(fā)生的癌前病變，特別是腺瘤性息肉癌變率較高。STOJKOVIC LALOSEVIC等[24]通過對300例結直腸癌患者和健康人群進行血檢分析，ROC顯示與健康人群相比，NLR和PLR在結直腸癌患者中具有高診斷效率，臨界值分別為2.15(AUC = 0.790，95%CI：0.736～0.884，靈敏度74.1%，特異度73%)和123(AUC=0.846，95%CI：0.801～0.891，靈敏度73.5%，特異度80%)。KRAKOWSKA等[25]分析295例晚期結直腸癌患者接受一線姑息性化療的數(shù)據(jù)庫，高NLR和高PLR與較短的存活率相關(HR=1.88，P<0.0001；HR=1.39，P=0.0054)，但PLR相對于NLR，僅觀察到PFS較不顯著趨勢(HR=1.25，P=0.07；HR=1.55，P=0.0004)。CAPUTO等[26]回顧性分析手術切除的T1結直腸癌患者的NLR和PLR，并對淋巴結陽性和陰性患者進行分析，顯示NLR<3.7與T1結直腸癌患者淋巴結轉移風險較低有關。PEDRAZZANI[27]對NLR和PLR及血小板計數(shù)作為R0結直腸癌切除術后長期預后的因子評估，發(fā)現(xiàn)在AJCC/UICC TNM階段Ⅰ～Ⅳ中有高NLR且患有癌癥的患者中存活率似乎更差，盡管如此，多變量分析中未確定其與癌癥相關的生存率有預后價值，因此大量的研究需要進一步進行。

4 NLR和PLR與膽囊癌

膽囊癌是膽道系統(tǒng)比較常見的惡性腫瘤之一，我國膽道惡性腫瘤發(fā)病率為3.64/10萬，平均死亡率為2.76/10萬，居消化道惡性腫瘤的第6位。LIU等[28]探討基于炎癥的循環(huán)生物標志物在膽囊癌中的診斷作用，發(fā)現(xiàn)白蛋白與纖維蛋白原比值(ratio of Alb-to-fib，AFR)聯(lián)合淋巴細胞和NLR或腫瘤標志物CEA和CA199可有效區(qū)分膽囊癌與健康及息肉患者。ZHANG等[29]回顧性研究145例膽囊癌患者，臨床資料顯示與低NLR組和低PLR組相比，高NLR組和高PLR組的5年生存率降低(P<0.05)。腫瘤分化程度、nevin分期、TNM分期、手術方式、NLR、PLR、CA199均與患者的中位生存期相關(P<0.01)；多因素預后分析顯示，NLR、nevin分期、手術方式是影響預后的獨立因素(P<0.05)。TAO等[30]通過研究NLR、PLR在膽囊癌肝臟受累中的預后意義，單變量分析顯示，TNM分期、NLR、PLR與膽囊癌肝功能受累的生存率降低顯著相關，而多變量分析顯示晚期TNM分期(P<0.001)和術前NLR升高(P=0.002)與較低的中位生存期顯著相關，這些研究結果表明，術前NLR可能是評估膽囊癌肝臟受累預后的獨立預后因素。通過以上研究顯示，NLR和PLR顯著與膽囊癌預后相關，但能否作為其預后不良的獨立因素，目前仍存在爭議。

5 NLR和PLR與胰腺癌

胰腺癌是當今第七大致死性惡性腫瘤，預后很差，5年生存率<5%，目前對胰腺癌的治療進展方面較少，主要以分子靶向治療為主[31-32]。因此更好地了解與此疾病相關的風險因素和癥狀及對于向衛(wèi)生專業(yè)人員和一般人群提供潛在的預防、早期檢測措施及預后判斷至關重要，目前迫切需要鑒定可以從篩查中獲益的高風險患者，例如胰腺上皮內瘤、導管內乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊性腫瘤，但尚無可接受的篩查實驗。OH等[33]對7 105例胰腺癌患者進行一項關于炎癥標志物表達水平與預后之間的薈萃分析，在腫瘤分期較低和接受手術的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)高NLR。高NLR與PLR水平與低存活率有顯著相關性(分別為HR=1.737，95%CI：1.502～2.009；HR=1.143,95%CI：1.037～1.259)。NLR和PLR對接受放化療的患者無預后價值。而CHAWLA等[34]的研究顯示，治療前NLR和PLR不能預測可切除胰腺癌的存活率，這可能與納入標準不同及多變量生存分析中其他因素的增加有關。因此需要日后加大研究胰腺癌詳盡信息來明確NLR和PLR的意義價值。

6 展望

綜上所述，NLR和PLR作為全身炎癥指標，已被證實是不同類型腫瘤的生存指標，作為臨床檢驗的常用指標，簡單從價格低廉的血常規(guī)數(shù)據(jù)即可計算，不用額外支出，與既往的腫瘤標志物相比操作更方便，可重復性強，患者有較好依從性，在療效預測、判斷預后及腫瘤的復發(fā)轉移等方面有極好價值。但目前關于NLR和PLR在不同腫瘤中研究結論存在爭議，因此，在未來臨床實踐中需要大樣本及多中心前瞻性研究為臨床提供更為充足的理論依據(jù)。