家族性遺傳預防對降低阿爾茨海默病老年患者發(fā)病率的影響

葉杰 于曉麗 王妍 于曉煥

(1吉林大學第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021；2吉林省長春市兒童醫(yī)院門診注射室)

阿爾茨海默病(AD)主要表現(xiàn)在記憶功能退化和認知功能障礙兩方面，病理特征表示為腦組織中形成老年斑、大腦萎縮和腦血管中含有沉淀物等〔1〕。由于近年來人口老齡化現(xiàn)象嚴重，AD逐漸成為導致癡呆的主要原因，且AD與年齡有關，大多在60歲以上的人群中發(fā)生，AD的發(fā)病率正在隨時間增長呈現(xiàn)上漲趨勢。在發(fā)達國家中，年齡85歲以上人群癡呆發(fā)病率為26%～47%，根據(jù)實際統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，我國60歲以上人群患有癡呆的概率為0.53%～5.67%，其中由AD引起的癡呆占比約52%，可見AD的危害，AD會對老年人生活質(zhì)量造成嚴重影響，也會影響患病家庭〔2〕。經(jīng)過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，家族性遺傳與AD間關系顯著，即AD可能由多種遺傳基因有關，包括淀粉樣前體蛋白基因、早衰素基因、載脂蛋白E基因等，基因暴露對AD的產(chǎn)生影響較大〔3〕。因此本文對其進行詳細研究，提出相應措施，以期通過預防家族性遺傳降低AD老年患者發(fā)病率。

1 對象與方法

1.1研究對象 研究隨機訪問人群信息來自于隨機訪問資料，該隨機訪問資料是早期診斷社區(qū)老年人群AD和預測AD的研究資料〔4〕，在該訪問資料中將研究現(xiàn)場選自北京市某街道的5個社區(qū)，構(gòu)建常駐社區(qū)的老年人隨機訪問隊列，隨機訪問時間定為2年，在2年時間中內(nèi)獲取新AD患者61例，診斷標準符合國際分類標準和相關疾病學會標準，相關學會包括神經(jīng)病學、腦卒中-老年癡呆和語言障礙等，除此之外應經(jīng)過至少1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生確診。通過匹配設計的原理，選取相同社區(qū)認知功能正常的居民299人為對照組，設置匹配條件〔5〕，兩組選取人員性別相同，將患有認知相關疾病和中樞神經(jīng)相關疾病人員篩選出來，對照組與研究組人員年齡相差范圍在3歲以內(nèi)。研究組男25例，女36例，平均年齡(69.59±9.399)歲，對照組男144例，女155例，平均年齡(70.51±8.481)歲。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1調(diào)查方法 選取一致的流行病學調(diào)查表，對所需信息進行詳細調(diào)查，在調(diào)查期間收集調(diào)查對象的基本資料，資料詳細內(nèi)容包括年齡、性別、民族、家族遺傳史和生活習慣等信息。同時收集研究組一級、二級和三級親屬的相關資料，一級親屬包括研究者的父母、兄弟姐妹和兒女，二級親屬包括研究者的祖父母、外祖父母及叔伯舅等，三級親屬包括研究者的表兄弟姐妹和堂兄弟姐妹。

1.2.2計算遺傳度 采用回歸方法估算AD的遺傳度〔6〕，遺傳度公式為：

(1)

(2)

式中，q=1-u，下標y和h分別表示對照組群體和患者親屬，u表示發(fā)病率，b表示對照組群體平均值和閾值間正態(tài)偏差，o表示對照組群體平均值與研究組群體平均值之間的正態(tài)分布，d表示常數(shù)項，可將研究者與親屬間回歸系數(shù)的方差表示為：

(3)

式中，O表示以及親屬中患有阿爾茨海默病的人數(shù)，阿爾茨海默病的遺傳度的標準誤差可表示為：

(4)

bh=bc-oY2q

(5)

通過得到的數(shù)值查詢相應理論發(fā)病率表，得到理論發(fā)病率，當理論發(fā)病率與實際發(fā)病率較為相似時，表示AD為多基因遺傳〔9〕。在明確AD的遺傳模式后，如果阿爾茨海默病為多基因遺傳，應對遺傳因素進行詳細分析，先單因素分析單個遺傳因素對AD的影響，提出無關變量后，多因素分析遺傳因素對AD的影藏，進而將影響AD的議員因素影響力從高到低排序〔10〕。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS19.0軟件進行Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1遺傳估計

2.1.1估算遺傳度 為研究遺傳因素對AD的影響，需計算研究組人員與對照組人員的遺傳度，遺傳度估算結(jié)果為正常人患病率為0.938%，患病者一級親屬患病率為5.124%，為正常人群的5倍多，患病者一級親屬遺傳度為0.554%。

2.1.2估算一般遺傳模式和分析遺傳方式 在計算出遺傳度的情況下，應估算一般遺傳模式，經(jīng)過實際檢驗得到的估算結(jié)果為一般人群患病率為0.913%，同胞患病率為5.78%，相當于一般人群患病的6倍。為進一步驗證AD的產(chǎn)生與多基因遺傳有關，計算對照組群體平均值和閾值間正態(tài)偏差值為1.655 72，查詢正態(tài)偏差值1.655 72時發(fā)生AD一級親屬理論發(fā)病率為5.16%，較接近實際發(fā)病率5.19%，即AD在親屬之間的分布與多因素遺傳特性相符合，表明AD與家族性遺傳有關，為詳細研究AD與家族性遺傳關系，選取多個遺傳因子進行單因素和多因素分析，研究不同遺傳因子對AD的影響程度。

2.2AD單因素分析 為研究AD的遺傳性影響因素，選取10個家族性遺傳因素，進行單因素條件回歸分析，AD家族史、腎上腺素受體基因、早衰素基因、載脂蛋白E基因、線粒體基因、吞噬受體基因和淀粉樣前體蛋白基因因素均與AD有關聯(lián)(P<0.05)。見表1。

表1 AD單因素條件回歸分析結(jié)果

2.3AD多因素分析 在上述單因素分析后，在單因素分析結(jié)果中加入變量檢測水準和剔除變量檢測水準，將變量檢測水準設置為0.05，將提出變量檢測水準設置為0.10，將因變量設置為診斷研究者為AD患者，通過向前逐步法，篩選相關變量后，進行多因素條件回歸分析。AD家族史、早衰素基因、線粒體基因和淀粉樣前體蛋白基因都是AD的危險因素，載脂蛋白E基因是AD的保護性因素(P<0.05)。其中，AD家族史對AD的影響程度最大，影響程度較弱的是早衰素基因、線粒體基因和載脂蛋白E基因，影響程度相對最小的是淀粉樣前體蛋白基因。通過對上述基因的控制，可抑制家族性遺傳，降低AD老年患者發(fā)病率。見表2。

表2 AD多因素條件回歸分析結(jié)果

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，AD家族史對AD的影響程度最大，表明具有家族集聚性的老年人患有AD的概率較高。在遺傳過程中早衰素基因突變是引發(fā)AD的主要因素，但并不是唯一因素。載脂蛋白E基因?qū)D影響程度較大，主要是由于該基因具有多態(tài)性和異質(zhì)性，有三個等位基因存在在同一基因位點上，三個等位基因?qū)D發(fā)病率影響不相同，首位基因是AD的危險因素，后兩位基因能降低AD發(fā)病率，綜合三種等位基因來看，載脂蛋白E基因能降低AD發(fā)病率。細胞氧化磷酸化的主要場所是線粒體，AD發(fā)病的主要原因之一是腦容量代謝緩慢。在遺傳學中，線粒體的基因突變會導致氧化酶基因突變，導致人腦代謝緩慢同時會損傷人腦，線粒體中RNA的損傷會使線粒體缺失抗氧化能力，且該損傷是不可逆的，增強人腦細胞氧化損傷程度，增加AD發(fā)病率。淀粉樣前體蛋白基因經(jīng)過水解后能產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白片段，該片段是AD患者腦中老年斑的主要成分。經(jīng)過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，過度表達β-淀粉樣蛋白和經(jīng)過分泌酶加工產(chǎn)生的β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)堆積，會增強AD發(fā)病概率。AD的形成主要和β-淀粉樣蛋白有關，AD早期病理發(fā)生的關鍵是大腦皮層中堆積β-淀粉樣蛋白，逐漸會誘發(fā)出AD其他病理特征。

預防措施：(1)社區(qū)預防。應構(gòu)建和完善城鄉(xiāng)三級保健網(wǎng)，建立老年人護理中心和患病家屬的援助活動，培訓服務人員，加強開展社區(qū)服務的力度。構(gòu)建AD協(xié)會，開展關于AD的講座，應強化老年人的健康保健能力和加大普及健康教育力度，使老年人了解AD的早起癥狀，及時明確自身狀況礦，在癥狀初期能及時進行治療，改善AD程度，有效降低AD發(fā)病概率。(2)藥物預防。在藥物預防過程中主要是采用他汀類藥物，通過他汀類藥物影響脂伐微區(qū)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，降低老年人AD發(fā)病率。①通過他汀類藥物影響脂伐微區(qū)，含有膽固醇的脂伐微區(qū)與細胞表面的纖溶酶之間有顯著聯(lián)系，在脂伐微區(qū)顯示脂伐能對淀粉樣沉積物產(chǎn)生影響，提升淀粉樣沉積物含量，在神經(jīng)元脂伐中纖溶酶原激活劑受體含量較多，因此在脂伐微區(qū)中可激活纖溶酶，改善纖溶酶活性，纖溶酶可讓淀粉樣前體蛋白基因在固定點進行降解，可消除β-淀粉樣蛋白引起的炎癥效應，同時他汀類藥物會改變脂伐微區(qū)內(nèi)膽固醇的分布狀況，降低膽固醇含量，減少β-淀粉樣蛋白數(shù)量，防止淀粉樣前體蛋白基因降解成β-淀粉樣蛋白，減少膽固醇含量和β-淀粉樣蛋白含量，能有效地降低老年人AD發(fā)病率。②經(jīng)過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，通過他汀類藥物影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與AD發(fā)病機制間存在顯著關系，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子能促進記憶的形成，調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長和生存，能保護中樞神經(jīng)和中位神經(jīng)元，采用他汀類藥物可增強纖維酶活性，延長神經(jīng)元存活時間，增強人體記憶的形成，有效減低AD發(fā)病率，同時能降低AD患者認知退化。(3)攝取營養(yǎng)物質(zhì)。經(jīng)過實驗分析發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病機制與線粒體基因有關，線粒體中RNA的損傷會使線粒體缺失抗氧化能力，為提升人體抗氧化能力，應從外界攝取營養(yǎng)物質(zhì)，采用化學方法形成直接抗氧化劑，例如維生素E、胡蘿卜素、維生素C和芳香胺等，生育酚又被稱為維生素E，是一種親脂性抗氧化劑，人體通過社區(qū)維生素E可保護人體內(nèi)的脂類結(jié)構(gòu)，例如細胞膜等，從而實現(xiàn)對氧化應激反應的抑制，在親水環(huán)境中維生素C能起到和維生素E相同的作用，同時胡蘿卜素抗氧化作用較強，能抑制人腦氧化應激和炎癥損傷，視網(wǎng)膜脫黃斑色素是通過胡蘿卜素建立的，能提升人體視覺敏銳度，增強精準視覺，使人腦接收到更多的外界信息，降低人腦認知負荷，應補充維生素C和維生素E等營養(yǎng)物質(zhì)，增強自由基代謝活動，提升細胞生化修復能力，減少基因突變的氧化酶對人腦的損傷，降低AD患病率和發(fā)病率，降低AD風險。