新輔助放化療在老年食管胃結(jié)合部癌中的應(yīng)用

李淑萍 馬文 王蓉 馬琛茹 陳小華 王麗娜 羅昕

(1甘肅省人民醫(yī)院放療二科，甘肅 蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放療科；3平?jīng)鍪械诙嗣裨悍暖熆?

食管胃結(jié)合部癌是一類獨立的疾病，早期仍以外科手術(shù)為主〔1〕，但由于多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處局部進展期，單用手術(shù)效果一般，臨床多配合放療、化療。一項隨機對照研究顯示，從長期隨訪結(jié)果看，接受食管胃結(jié)合部癌術(shù)后放化療患者的局部無進展生存率高于單獨化療者〔2〕。新輔助放化療是食管胃結(jié)合部癌的研究熱點〔3，4〕，但對患者生活質(zhì)量及相關(guān)蛋白影響報道不多。本研究旨在探討新輔助放化療結(jié)合手術(shù)治療老年食管胃結(jié)合部癌的療效。

1 資料與方法

1.1患者資料 甘肅省人民醫(yī)院收治的85例老年食管胃結(jié)合部癌患者，隨機分為對照組42例和觀察組43例。其中，對照組男25例，女17例；年齡(67.5±7.1)歲；病理分型：腺癌35例，黏液腺癌4例，印戒細胞癌3例；cTNM分期：T1N12例、T2N0M05例、T2N1M014例、T3N0M015例、T3N1M06例；BMI<18.5 kg/m25例，≥18.5 kg/m237例。觀察組男28例，女15例；年齡(68.4±5.5)歲；病理分型：腺癌39例，黏液腺癌2例，印戒細胞癌2例；cTNM分期：T1N14例、T2N0M04例、T2N1M016例、T3N0M014例、T3N1M05例；BMI：<18.5 kg/m28例，≥18.5 kg/m235例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 觀察組予新輔助治療結(jié)合手術(shù)，即術(shù)前行兩周期的輔助化療，增強CT掃描定位，上界為肺尖水平，下界為腎下極水平，CT定位上厚度超過5 mm的管壁，進行腫瘤區(qū)(GTV)-t勾畫(參照上消化道鋇餐造影、胃鏡及上腹部CT)。向上沿食管方向往外擴2.0 cm，向下沿胃體方向上下外擴2.5～3.0 cm，軸向外擴 0.5 cm為臨床靶區(qū)(CTV)-t，依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果勾畫GTV-nd，將CTV-t與CTV-nd融合為CTV-all外擴1.0～1.2 cm定義為計劃靶區(qū)(PTV)-all。6MV-X線調(diào)強放療，同期行放療，50 Gy/(25 f·5 w)，5次/w，共25次。放療前患者口服溫開水300 ml充盈胃腔，以保證放療的準確?；熕幬镞x用紫杉醇(50 mg/m2，d1)共5 w，再行手術(shù)切除癌變。先行術(shù)前評估，根據(jù)術(shù)前檢查和術(shù)中的剖腹探查調(diào)整術(shù)式，常規(guī)術(shù)式為經(jīng)胸入路、經(jīng)腹入路或胸腹聯(lián)合入路行食管下段及近端癌切除或部分胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。腫瘤超過氣管分叉水平者接受經(jīng)胸二野淋巴結(jié)廓清手術(shù)，食管胃結(jié)合部癌則傾向于經(jīng)裂孔切除。術(shù)后同步同方案輔助放療，之后再鞏固化療3～4個周期，同步放療41.4 Gy 23次，5次/w。

對照組予放化療結(jié)合手術(shù)，即術(shù)前評估、術(shù)式選擇、術(shù)后輔助放療方案同觀察組，之后再鞏固化療3～4周期，化療藥物紫杉醇用量同觀察組。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：統(tǒng)計完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)疾病進展(PD)和臨床有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)；②檢測相關(guān)蛋白含量：癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原(CA)19-9、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9；③生活質(zhì)量：采用歐洲癌癥研究治療組織的生活質(zhì)量核心問卷(EORTC QLQ-C30)評價。問卷包括1個總體健康狀況，5個功能領(lǐng)域，3個主要癥狀，6個反映癥狀和經(jīng)濟狀況的特異性單項?？傮w健康狀況及功能領(lǐng)域分值越高，表明功能狀況越好；主要癥狀及單項癥狀領(lǐng)域分值越高，表明癥狀越重〔5〕。④毒副反應(yīng)：觀察并記錄用藥過程中的毒副反應(yīng)，按照CTCAE3.0標(biāo)準進行分級。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組DCR明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n)

與對照組比較：1)P<0.05

2.2兩組相關(guān)蛋白含量比較 治療前，兩組CEA、CA19-9、VEGF、MMP-2、9組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后，各組各指標(biāo)均較治療前明顯下降(P<0.05)；觀察組CEA、CA19-9、VEGF和MMP-9明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組相關(guān)蛋白含量比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組相比較：2)P<0.05，下表同

2.3兩組生活質(zhì)量比較 治療前兩組EORTC QLQ-C30評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，除經(jīng)濟困難外，兩組EORTC QLQ-C30其他指標(biāo)均明顯改善(P<0.05)；組間相比，觀察組惡心嘔吐和總體健康狀況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組EORTC QLQ-C30評分比較分)

2.4兩組毒副反應(yīng)比較 觀察組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較(n)

3 討 論

食管胃結(jié)合部為食管與胃的移行帶，近年來，該部位的腫瘤發(fā)生率呈上升趨勢，流行病學(xué)顯示60歲為高發(fā)人群，5年存活率約為30%〔6〕。由于食管胃結(jié)合部癌的解剖位置不同于單純的胃癌和食管癌，發(fā)病機制尚不明朗，包括胃食管反流病、不典型增生、幽門螺旋桿菌感染等均可能參與其中〔6〕。由于手術(shù)會影響賁門的收縮能力，進而出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適而影響生活質(zhì)量，需選擇合適的治療方案。新輔助療法已逐漸用于食管胃結(jié)合部癌的治療上，并開始取代傳統(tǒng)療法，新輔助放化療對術(shù)后復(fù)發(fā)無明顯作用，但可降低術(shù)后死亡率〔7〕。Münch等〔8〕比較術(shù)后化療與新輔助放化療治療局部進展的食管胃結(jié)合部腺癌的療效。術(shù)后化療患者局部復(fù)發(fā)率高(32.8% vs 7.4%，P=0.007)。但是對于該方案下患者生活質(zhì)量、相關(guān)蛋白影響尚無報道。

CEA對腫瘤的早期診斷、療效檢測和預(yù)后均具有一定參考價值〔9〕。CA19-9是目前食管癌臨床常用的血清標(biāo)志物，可為食管癌療效判斷及預(yù)后分析提供幫助〔10〕。惡性腫瘤的一個重要生物學(xué)特征是能浸潤和轉(zhuǎn)移到其他局部并增殖，形成新的侵襲轉(zhuǎn)移灶?；|(zhì)金屬蛋白酶是目前已知能降解細胞外基質(zhì)的唯一酶類，此外，MMP還參與了原發(fā)腫瘤的形成及新生血管的生成、腫瘤細胞生長和凋亡等過程〔11，12〕；VEGF是血管生成因子中作用最強的血管形成因子，作為促血管生成因子能促進和協(xié)助血管形成，進而影響腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤，在許多腫瘤中均呈高表達〔13〕。

Goense等〔14〕比較術(shù)后化療與新輔助放化療治療食管胃結(jié)合部腺癌的效果，結(jié)果顯示，nCRT組病理完全緩解率(18% vs 11%，P<0.001)；隨訪3年，局部復(fù)發(fā)率低(19% vs 37%，P=0.024)。pCT組3級及以上的栓塞事件(19% vs 0%，P<0.001)及3級以上的白細胞減少(14% vs 4%，P=0.015)發(fā)生率高，與本文研究結(jié)果類似。

綜上，新輔助放化療配合手術(shù)適用于老年食管胃結(jié)合部癌。然而，對于該方案對于疾病復(fù)發(fā)的報道不一，有研究認為可降低局部復(fù)發(fā)率〔14〕；也有報道認為新輔助放化療可降低食管胃結(jié)合部癌術(shù)后死亡率，但對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)無明顯作用〔15〕，因此長期隨訪工作仍在進行中。