中西藥聯(lián)合調(diào)脂對腎動脈狹窄性高血壓患者的療效

薛洋 王宙 于艷波 沈靜 王天嬌 季朝紅 秦智峰 張靜

(吉林大學(xué) 1第一醫(yī)院發(fā)育行為兒科，吉林 長春 130021；2第二醫(yī)院心血管內(nèi)科；3第二醫(yī)院臨床技能培訓(xùn)中心；4江蘇省蘇州市吳江區(qū)江蘇盛澤醫(yī)院)

腎動脈狹窄性高血壓是由于腎血流量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，進而促進血壓升高，是較為常見的一種繼發(fā)性高血壓，其發(fā)病原因多種多樣。阜外醫(yī)院對2 047例腎動脈狹窄性高血壓患者進行病因分析，發(fā)現(xiàn)腎動脈粥樣硬化引起者占81.5%，大動脈炎占12.7%，纖維肌性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良占4.2%，其他1.6%〔1〕。動脈粥樣硬化(AS)致腎動脈狹窄性高血壓所占比例最高。他汀類有助于AS性腎動脈狹窄(ARAS)性高血壓的控制，但其副作用及費用問題使其在臨床實踐中并不能得到廣泛的應(yīng)用。因此，尋求一種副反應(yīng)低且費用合適的調(diào)脂方案成為眾多學(xué)者研究的重點。中藥血脂康因其含有天然調(diào)脂成分且價格合適成為眾多學(xué)者研究的重點，有望為調(diào)脂治療提供新的方案。本研究擬探討傳統(tǒng)的他汀類藥物聯(lián)合中藥血脂康的治療方案，對腎動脈狹窄性高血壓患者的療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取腎動脈無狹窄性高血壓患者15例，經(jīng)腎動脈彩超及腎動脈CT血管造影(CTA)診斷的腎動脈狹窄性高血壓患者75例(有3例中途退出)。余72例腎動脈狹窄患者隨機分為降壓藥物(N)組、常規(guī)量瑞舒伐他汀聯(lián)合降壓藥物(A)組、降壓藥物聯(lián)合血脂康(B)組、小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合降壓藥物及血脂康(C)組各18例。

1.2方法 于入院時檢測87例患者的血壓、血脂、肝腎功能，腎動脈彩超測定收縮期最大血流速度(PSV)。各組治療1、6、12個月時復(fù)查血壓、血脂、肝腎功能。1年時再次行腎動脈彩超或腎動脈CTA檢查。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進行t檢驗及方差分析。

2 結(jié) 果

2.1各組治療前后血壓變化比較 腎動脈狹窄組收縮壓(SBP)明顯高于腎動脈無狹窄組〔(172.89±21.68)mmHg vs(157.60±18.33)mmHg，P<0.05〕，但兩組舒張壓(DBP)差異不明顯(P>0.05)。N、A、B、C組治療前SBP、DBP無明顯差異(P>0.05)，N組血壓(175.44±18.03/96.06±12.67)mmHg，A組血壓( 170.39±18.10/94.28±12.79)mmHg，B組血壓( 174.17±17.55/94.17±12.91)mmHg，C組血壓(171.56±31.40/93.89±10.52)mmHg。經(jīng)治療12個月后，N、A、B、C組SBP均有所降低，A、B、C組較N組SBP降低更為明顯(P<0.01)，A、C組DBP較N、B組降低更為明顯(P<0.01)，N組血壓(131.22±4.66/81.44±4.00)mmHg、A組血壓(123.11±3.50/74.29±3.25)mmHg、B組血壓(124.50±4.72/78.44±12.24)mmHg、C組血壓(122.78±4.72/74.67±4.45)mmHg。

2.2N、A、B、C組治療前后血脂變化比較 在治療前腎動脈狹窄組TC、LDL-C水平明顯高于腎動脈無狹窄組〔(5.36±1.19 vs 4.59±0.68)mmol/L，(3.10±0.62 vs 2.40±0.61)mmol/L，P<0.01〕。N、A、B、C組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平無明顯差異(P>0.05)。治療6個月、12個月時，A、C組TC、TG減低最明顯(P<0.05)，組間差異不明顯(P>0.05)；治療6、12個月時C組LDL-C水平降低最為明顯(P<0.05)，N、A、B、C組HDL-C治療前后差異不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 72例腎動脈狹窄患者各組治療前后血脂比較

與B組比較：1)P<0.05；與A組比較:2)P<0.05

2.3腎動脈狹窄性高血壓患者治療前后PSV變化情況 N、A、B、C組治療前PSV組間差異不大(P>0.05)。治療12個月后，各組PSV水平顯著低于治療前(P<0.05)，A、C組減低最為明顯(P<0.05)，兩組組間差距無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.428例經(jīng)CTA確診患者的腎動脈CTA結(jié)果比較 經(jīng)腎動脈CTA確診的28例患者，狹窄程度<50%為輕度，50%～75%為中度，76%～99%為重度。N組共8例，其中輕度3例、中度4例、重度1例；A組共6例，其中輕度1例、中度4例、重度1例；B組共7例，其中輕度2例、中度4例、重度1例；C組共7例，其中輕度2例、中度4例、重度1例。治療1年后，再次使用CTA復(fù)查。該28例患者的復(fù)查結(jié)果表明：在治療前與治療后，N組狹窄程度構(gòu)成比例無變化(P>0.05)；余下三組中，重度狹窄比例無變化，中度狹窄比例較治療前減低，差異顯著(P<0.05)，A組輕度狹窄數(shù)增加2例、中度狹窄數(shù)減少4例；B、C組輕度狹窄均增加3例，中度狹窄減少3例。

2.5不同治療方案對肝、腎功能的影響 N、A、B、C四組治療前各組間ALT、AST水平無明顯差異(P>0.05)。治療1個月后，A、C兩組有2例患者ALT、AST輕度升高，B組有1例，在之后的復(fù)查中升高的轉(zhuǎn)氨酶均下降至正常，表明3種治療方案對肝功能均無顯著影響，安全性較好。見表3。

表2 各組治療前后PSV變化情況

與治療前比較：1)P<0.05，與N組相比：2)P<0.05,與B組相比：3)P<0.05

表3 各組ALT、AST治療前后變化情況

根據(jù)測得的腎小球濾過率(eGFR)數(shù)值，將各組患者再次進行分組，>90 ml/min為GFR正常組，61～90 ml/min為輕度降低組，30～60 ml/min為中度降低組。在干預(yù)12個月后，A、B、C 3組GFR中度減低組所占比例均較治療前減低，A、C組改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組治療前后eGFR比較〔n(%),n=18〕

3 討 論

腎動脈狹窄性高血壓的治療主要包括介入治療、外科手術(shù)治療、藥物治療三種方式。有報道稱〔2〕，介入術(shù)后，腎動脈狹窄性高血壓患者血壓下降程度和藥物治療劑量較單純藥物治療并未見明顯優(yōu)勢，因此，目前的一些研究，并不支持介入治療獲益大于藥物治療。外科手術(shù)治療較介入治療雖然臨床獲益更加顯著而持久，但病死率較高〔3〕，在臨床上亦未獲得廣泛推薦。因此，藥物治療成為眾多學(xué)者研究的重點。

他汀類降脂藥因其調(diào)節(jié)血脂、抗炎、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)AS斑塊等多效性，為我們尋求新的治療方案打開了新思路，他汀類藥物對于血壓的改善機制包括：①降低鈉排泄分數(shù)，減低鈉敏感性〔4,5〕；②逆轉(zhuǎn)地塞米松誘導(dǎo)的高血壓并降低血漿過氧化物濃度〔6〕；③與降壓藥物聯(lián)用可增加降壓藥物的降壓作用〔7,8〕。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期大量使用他汀類降脂藥物，會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉和肝膽副反應(yīng)〔9〕。故而，尋找一種有效并且安全的調(diào)脂方案，意義重大。

血脂康是一種從中藥特制紅曲中提取的天然調(diào)脂藥，包含多種必需氨基酸、特制紅曲、天然復(fù)合他汀、麥角甾醇、異黃酮類物質(zhì)等，兼具降脂、抗炎、穩(wěn)定粥樣斑塊等多種作用〔10,11〕。有文獻報道〔11〕，血脂康主要通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMA-CoA)還原酶活性，增加肝細胞表面LDL-C受體表達，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用；并通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少ox-LDL的生成，減輕炎癥反應(yīng)，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用，延緩甚至逆轉(zhuǎn)AS的進展。Zhu等〔12〕研究認為，同時應(yīng)用血脂康及降壓藥物能夠減少高血壓患者的脈壓和脈壓指數(shù)。Lin等〔13〕研究表明，血脂康可以通過抑制纖維蛋白-3、基質(zhì)金屬蛋白(MMP)-2、MMP-9等炎癥因子而發(fā)揮降壓效果。

本實驗結(jié)果也證實了血脂康的多重作用。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合血脂康在調(diào)節(jié)腎動脈狹窄性高血壓患者血脂，尤其在降低LDL-C方面，與單藥相比，效果更佳。行降脂治療的三組，血壓較單純降壓組明顯降低，說明降脂治療有助于血壓進一步控制，且小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合血脂康組與10 mg他汀組對舒張壓的改善更佳。舒張壓的高低主要反映外周阻力的水平，因此，此種情況可能為該兩組用藥方案對患者腎臟功能改善并且對腎血管阻力減小優(yōu)于B組。但由于本研究樣本量較少，具體原因還有待進一步研究。

目前，關(guān)于他汀類藥物對AS斑塊的逆轉(zhuǎn)一直是學(xué)者研究的重點。Girotra等〔14〕研究表明，他汀類藥物對于粥樣斑塊的改善與其內(nèi)部脂質(zhì)含量呈平行關(guān)系。本研究中，行腎動脈CTA檢查的患者中發(fā)現(xiàn)，A、B、C組對于重度腎動脈狹窄的病變無顯著療效，與此同時，影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)這些斑塊均存在不同程度的鈣化，故而，這些斑塊縮小程度低可能和鈣化程度重，并且脂質(zhì)成分偏少有關(guān)。說明小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合血脂康組和單用血脂康組，或許較常規(guī)劑量瑞舒伐他汀組一樣，能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)AS斑塊。

此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，在同時給予患者小劑量瑞舒伐他汀以及血脂康治療期間轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率較低，說明此種聯(lián)合治療較傳統(tǒng)的他汀類治療，導(dǎo)致肝損害的可能性較小。藥物干預(yù)1年后，采用C組的患者，估計eGFR中度減低人數(shù)相較治療前明顯減少，說明此種用藥方案對腎臟功能有一定保護作用。相應(yīng)的機制可能如下：①調(diào)脂干預(yù)后，腎動脈狹窄程度得到緩解，腎臟缺血程度降低，腎功能得到保護；②患者的血壓得到更好控制，降低了高血壓腎損害的發(fā)生情況；③罹患糖尿病的情況在腎動脈狹窄患者更加常見，而糖尿病腎功能損害可引起脂質(zhì)代謝紊亂，而脂代謝紊亂又可加重腎動脈狹窄，由此相互促進進一步惡化腎功能。Young等〔15〕研究認為，糖尿病腎病的患者可以通過升高的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平參與腎功能不全的進展。

綜上，小劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合血脂康治療方案，能顯著降低腎動脈狹窄性高血壓患者的血壓，調(diào)節(jié)其血脂水平，并顯著改善腎動脈狹窄的程度，似乎為治療ARAS性高血壓患者提供了新思路。但是，基于目前ARAS性高血壓尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本實驗入選的患者也只進行了腎動脈彩超和(或)腎動脈CTA檢查，聯(lián)合調(diào)脂治療對腎動脈狹窄患者有效性的機制還有待進一步研究，尚需多中心隊列研究來進一步證實。