血清總膽紅素水平與顱內動脈粥樣硬化性狹窄的關系

楊曉麗 羅煜凡 侯端魯 張書凡 李晨 金枝 王秋月 吳丹紅

(復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院 1神經(jīng)內科，上海 200240；2創(chuàng)傷-急救-危重癥醫(yī)學中心)

顱內動脈粥樣硬化性狹窄是導致腦卒中最常見的病因，在亞洲人群中，30%～50%的腦卒中是由顱內動脈粥樣硬化性狹窄所致〔1〕。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。研究顯示，較低水平的膽紅素是血管性事件發(fā)生的預測因子，如冠狀動脈疾病、腦卒中、外周血管疾病〔4～6〕，且低水平的血清膽紅素與冠狀動脈粥樣硬化〔7，8〕、主動脈內膜厚度及頸動脈厚度〔9～11〕及外周血管疾病的進展均存在明顯相關性。在健康老年人群中，聚焦膽紅素水平與顱內動脈粥樣硬化狹窄的研究不多，故本研究旨在探討血清膽紅素水平與顱內動脈粥樣硬化性狹窄的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象 連續(xù)性收集于上海市第五人民醫(yī)院健康體檢的老年患者258例。合并有慢性肝病、系統(tǒng)性炎癥疾病、腫瘤、口服華法林或激素的患者除外，曾口服抗血小板藥物及他汀類藥物的患者除外，合并有腦卒中、冠心病及外周血管疾病的患者除外，谷丙轉氨酶>80 IU/L或γ谷?；D肽酶>80 IU/L除外(排除肝膽疾病的影響)。

1.2臨床資料收集 根據(jù)醫(yī)療病例收集患者的人口學信息、血管危險因素及臨床數(shù)據(jù)等。采用空腹靜脈血檢測膽紅素、血脂等各項指標。采用磁共振血管成像(MRA)評估患者的顱內血管動脈粥樣硬化性狹窄程度〔12，13〕，狹窄率≥50%定義為動脈粥樣硬化性狹窄98例，<50%為非狹窄組160例。若顱內血管存在多處狹窄，以狹窄最為嚴重處為研究對象。由2個神經(jīng)影像醫(yī)師獨立評價患者的頭顱MRA影像學資料，且對患者的臨床資料不知情。任何有分歧的地方，由神經(jīng)內科主任醫(yī)師與2位評價者共同商議后最終做出決定。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS22.0 軟件進行非參數(shù)檢驗、t檢驗、秩和檢驗、二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組年齡、性別、總膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,P<0.01)，見表1。

2.2血清總膽紅素水平與顱內大動脈粥樣硬化性狹窄的關系 以血清總膽紅素水平的三分位區(qū)間為分層基準，可見顱內大動脈狹窄的比率在三個膽紅素水平間的分布存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。將兩組患者的年齡、性別、LDL-C及血清總膽紅素等因素納入多因素Logistic回歸模型。血清膽紅素水平與顱內大血管狹窄存在明顯相關性，低水平的血清膽紅素患者發(fā)生顱內大血管狹窄的風險是高水平的血清膽紅素患者的3.180倍，中等水平的血清膽紅素是其2.898倍，見表3。

表1 兩種基線資料比較〔M(Q25,Q75)〕

HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP:超敏C反應蛋白

表2 兩組血清總膽紅素水平的三分位區(qū)間的分布〔n(%)〕

表3 影響顱內大血管狹窄的多因素分析

3 討 論

膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有抗炎及抗氧化的特性〔2〕。既往研究顯示，血清膽紅素水平不僅與高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、代謝綜合征和糖尿病呈負相關，而且與動脈粥樣硬化亦呈負相關〔3〕。

本研究結果可見，高水平的膽紅素對于顱內血管動脈粥樣硬化性狹窄是保護因素。近期多項研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，較低水平的膽紅素與糖尿病的各種并發(fā)癥存在相關性，如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變〔14〕、糖尿病足〔14，15〕、截肢事件。此外，低水平的血清膽紅素與冠狀動脈粥樣硬化〔7，8〕、主動脈的內膜厚度及頸動脈厚度〔9～11〕、外周血管疾病的進展等均存在相關性，且前瞻性隨訪研究亦發(fā)現(xiàn)，較低水平的膽紅素水平是血管性事件發(fā)生的預測因子，如冠狀動脈疾病、腦卒中、外周血管疾病〔4～6〕。故膽紅素作為先天的抗氧化劑，具有抗動脈粥樣硬化的作用〔16，17〕，我們的研究結果亦從側面證實該觀點。

膽紅素發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用的具體機制尚不清楚，可能與以下因素相關：①低水平的膽紅素與血管性疾病的危險因素相關，如高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、代謝綜合征、糖尿病及吸煙〔18〕。②與膽紅素的抗炎及抗氧化的特性相關〔2〕。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有強大的抗氧化能力。10 nmol/L的膽紅素能夠有效清除濃度為其1 000倍的過氧化氫〔19〕。并且，膽紅素可抑制蛋白酶C和NAD(P)H氧化通路產(chǎn)生氧化劑，使內皮型一氧化氮合酶(eNOS)解耦連，從而導致內皮細胞功能障礙〔20〕，抑制脂質過氧化，降低LDL-C被氧化成氧化型LDL-C(ox-LDL-C)〔21，22〕。③膽紅素具有抗炎的特性。研究發(fā)現(xiàn)膽紅素干擾細胞黏附分子的表達、補體的活性及T細胞的分化〔18〕。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平與炎癥指標CRP的水平呈負相關〔23〕。④膽紅素的心血管保護作用與其代謝通路中酶活性的改變相關。血紅素加氧酶(HO)-1是血紅素分解代謝的起始及限速酶，也是目前已知最易被誘導的抗氧化防御酶。血紅素在HO-1作用下代謝為CO、自由鐵和膽綠素，膽綠素在膽紅素還原酶作用下即刻轉化為膽紅素。在病理生理學上，HO-1及其主要代謝產(chǎn)物具有抗炎和抗氧化的功能〔24，25〕，具有抗細胞凋亡〔26，27〕、減少缺血再灌注損傷〔28〕及促進血管再生〔29〕的作用。

既往研究明確發(fā)現(xiàn)，高齡和血脂紊亂為顱內大血管動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素。本研究與既往研究結論一致〔30〕。本研究是一橫斷面研究，尚不能夠推斷出膽紅素水平與顱內動脈粥樣硬化性狹窄的因果關系。再者，以頭顱MRA評估患者動脈粥樣硬化性狹窄的程度具有一定局限性，因血管狹窄診斷的金標準是血管造影(DSA)〔30〕。盡管如此，我們仍發(fā)現(xiàn)，低水平的血清膽紅素水平與顱內動脈粥樣硬化性狹窄存在相關性，提示適當高水平的膽紅素對人體來說可能是一個保護因素。