貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞或卡培他濱治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性觀察

董明君 戴曉宇 賴福記 周寶鋒 徐一棟

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，目前尚未完全明確病因和發(fā)病機(jī)制，可能與遺傳、免疫、病毒感染、環(huán)境因素（如生活習(xí)慣、體質(zhì)量）等有關(guān)[1]。近30年來，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率居高不下，尤其是65周歲以上人群[2]。對(duì)于老年晚期結(jié)直腸癌的治療，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，往往風(fēng)險(xiǎn)大、預(yù)后差。全身化療是其主要治療手段之一，但是老年患者的免疫功能低下、化療耐受性低，且大部分患者合并多種內(nèi)科疾病，因此化療風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。貝伐珠單抗是重組的、人源化的針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體，主要通過抑制VEGF的作用從而阻斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤在體內(nèi)的繼續(xù)生長(zhǎng)和擴(kuò)散，達(dá)到治療腫瘤的目的。2004年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療[3]。根據(jù)2018年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱是目前治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的推薦方案之一。雷替曲塞是一種抗葉酸制劑，主要通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，其效果不弱于卡培他濱。但是目前關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的相關(guān)報(bào)道較少。筆者就貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性進(jìn)行觀察，并與聯(lián)合卡培他濱的效果進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2018年12月在本院就診的58例老年晚期結(jié)直腸癌患者為研究對(duì)象。入組條件：（1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為Ⅳ期結(jié)直腸癌；（2）治療前KRAS、NRAS基因檢測(cè)，至少有1個(gè)突變；（3）BRAF基因未突變；（4）有臨床可評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)及可測(cè)量的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)腸鏡、CT、MRI檢查證實(shí)；（5）年齡 70～80 歲；（6）心、肺、肝、腎及骨髓造血功能基本正常；（7）心電圖基本正常；（8）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（9）功能狀態(tài)（PS）評(píng)分≤2分；（10）無完全性腸梗阻、消化道出血等。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞組）30例，對(duì)照組（貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱組）28例。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本院經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：寧波市第二醫(yī)院20140122），且所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）觀察組予貝伐珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20120068，上海羅氏制藥有限公司），按7.5mg/kg靜脈輸注1次，第1天；雷替曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，南京正大天晴制藥有限公司），按3mg/m2＋100ml氯化鈉注射液靜脈滴注1次，第1天；（2）對(duì)照組予貝伐珠單抗，按7.5mg/kg靜脈輸注1次，第1天；卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，上海羅氏制藥有限公司），按1 000mg/m2口服，2次/d，第1～14天。每3個(gè)星期為1個(gè)療程，治療至病情進(jìn)展?；煏r(shí)作常規(guī)預(yù)防嘔吐處理。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 療效評(píng)價(jià) 每3個(gè)療程進(jìn)行CT或MRI檢查，同時(shí)對(duì)相同靶病灶進(jìn)行療效評(píng)估。參照《實(shí)體瘤的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》1.1版分為4個(gè)級(jí)別：疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。從治療到 PD 的時(shí)間為腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照《WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 兩組患者DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。觀察組 TTP為（8.4±1.5）個(gè)月，與對(duì)照組（8.2±1.6）個(gè)月比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者常見不良反應(yīng)為消化道癥狀（包括惡心嘔吐、腹瀉等）、骨髓抑制、手足綜合征、肝功能損害等。觀察組惡心嘔吐、手足綜合征發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組患者血小板下降、中性粒細(xì)胞下降、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、蛋白尿、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病較隱匿，早期癥狀不典型，大部分患者臨床確診時(shí)已處于中晚期。然而，早期腸癌治療效果較為理想，晚期患者的治療效果往往欠佳，尤其是老年患者的治愈率更低，死亡率更高[4]。對(duì)于此類患者，目前化療或化療聯(lián)合靶向治療是主要手段。對(duì)于結(jié)直腸癌二線治療，目前臨床上多采取以5-氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎(chǔ)的化療方案[5]。常見的腸癌相關(guān)化療藥物包括卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑等。近年來，隨著新型化療藥物（如雷替曲塞、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等新型分子靶向治療藥物）的研發(fā)使用，為患者提供了更多的選擇[6]。由于老年患者常常合并心腦血管等內(nèi)科疾病，免疫功能低下，不能耐受大劑量規(guī)范化療，因此目前關(guān)于老年晚期結(jié)直腸癌的化療方案尚存在爭(zhēng)議。

VEGF是細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，是腫瘤血管生成以及腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。它主要通過促進(jìn)血管生長(zhǎng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展[7]。研究表明，結(jié)直腸癌患者VEGF表達(dá)增高與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性增加相關(guān)[8]。貝伐珠單抗是一種新型VEGF的單克隆抗體，主要通過抑制VEGF的作用從而阻斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)，使其缺少所需的血液和氧分，抑制腫瘤在體內(nèi)繼續(xù)生長(zhǎng)與擴(kuò)散，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[9-10]?？ㄅ嗨麨I是目前常用的化療藥物，因其給藥途徑方便、不良反應(yīng)小，在臨床上廣泛使用?？ㄅ嗨麨I是一種5-Fu前體藥物，口服經(jīng)腸道直接吸收，最終被激活轉(zhuǎn)化為5-Fu并促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[11]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)指南推薦貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱為老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。但近年來也有學(xué)者指出，卡培他濱服藥時(shí)間較長(zhǎng)，3周中有2周需要服藥，部分患者口服卡培他濱后亦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括心臟負(fù)擔(dān)加重[12]、惡心嘔吐、手足綜合征、口腔黏膜炎等，會(huì)影響化療效果和患者生活質(zhì)量。雷替曲塞是近年來研究較多的新型化療藥物，與5-Fu相比，雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合成酶抑制劑[14]。它經(jīng)腫瘤細(xì)胞攝取后可代謝為多聚谷氨酸，通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制細(xì)胞的DNA合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。雷替曲塞在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，半衰期為198h[15-16]。2012年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了ARCTIC試驗(yàn)結(jié)果[17]：對(duì)于使用5-Fu已發(fā)生心臟不良事件或合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者，雷替曲塞可作為一種安全替代和選擇。侍羽等[18]對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌患者單獨(dú)使用雷替曲塞治療，也取得了較理想的療效，且化療不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者DCR及TTP接近。觀察組惡心嘔吐、手足綜合征發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，而在其他方面（血小板下降、中性粒細(xì)胞下降、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、蛋白尿、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示與貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱比較，聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性相當(dāng)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌的療效確切，且能減少某些不良反應(yīng)。在充分把握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，特別是對(duì)于心臟儲(chǔ)備功能不全的老年晚期結(jié)直腸癌患者，可優(yōu)先考慮此方案。但是貝伐珠單抗聯(lián)合雷替曲塞治療老年晚期直腸癌的遠(yuǎn)期療效及安全性，以及是否可作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案等，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。