納布啡聯(lián)合右美托咪定用于乳腺癌切口局部浸潤鎮(zhèn)痛的臨床研究*

任益鋒 石 薇 陳程哲 李青穎 李會芳 牛晨光△ 鄭孝振△

（1河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，開封 475001；2四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，成都 610041）

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，目前乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢[1]。乳腺癌術(shù)后急性疼痛發(fā)生率高達(dá)54%[2]，嚴(yán)重影響了病人圍術(shù)期生活質(zhì)量和滿意度。近年來，多模式鎮(zhèn)痛方式在術(shù)后疼痛的控制方面得到了廣泛應(yīng)用。目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛主要以阿片類藥物和非甾體類抗炎藥為主，雖然有一定的鎮(zhèn)痛效果，但這兩種藥物都有其不可忽視的副作用，降低了病人圍術(shù)期滿意度，增加了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。切口局部浸潤鎮(zhèn)痛作為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分，可提供術(shù)后鎮(zhèn)痛和降低病人住院時間[3]。然而，傳統(tǒng)的切口局部浸潤鎮(zhèn)痛以單一局麻藥為主，鎮(zhèn)痛效果有限，無法滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求。因此，尋找有效的局麻藥佐劑，在增加鎮(zhèn)痛效果的同時減少阿片類藥物用量十分必要。

納布啡是一種選擇性的κ-受體激動和μ-受體部分拮抗的阿片類藥物，在產(chǎn)生有效鎮(zhèn)痛效果的同時能夠減少因μ-受體激動而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如呼吸抑制和惡心嘔吐等且存在天花板效應(yīng)。納布啡已經(jīng)被證實(shí)作為局麻藥佐劑用于鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯可產(chǎn)生令人滿意的鎮(zhèn)痛效果[4]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛雙重效應(yīng)，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床。已有研究表明，右美托咪定做為局麻藥佐劑能夠安全有效的用于臂叢神經(jīng)阻滯，椎旁神經(jīng)阻滯和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯等[5,6]。

然而，目前國內(nèi)外關(guān)于添加佐劑用于乳腺癌術(shù)后切口局部浸潤鎮(zhèn)痛效果分析的臨床研究較少，且尚無納布啡作為佐劑用于切口局部浸潤鎮(zhèn)痛的臨床研究，其有效性安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究擬探討納布啡聯(lián)合右美托咪定作為局麻藥佐劑，用于乳腺癌改良根治術(shù)后切口局部浸潤鎮(zhèn)痛的臨床效果。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理與科學(xué)委員會批準(zhǔn)（批號：2018LW007），并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心登記注冊（注冊號：ChiCTR1800018508），病人及家屬均簽署知情同意書。選擇2018年9月至2018年12月在我院行乳腺癌改良根治術(shù)的46名成年女性病人，按照局部切口浸潤鎮(zhèn)痛藥物的不同，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法將參與者隨機(jī)分為納布啡 + 右美托咪定組（ND組）和對照組（C組），每組23例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受乳腺癌改良根治術(shù)的女性病人；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(american society of anesthesiologists,ASA)分級I級或II級，體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI) 18～24 kg/m2，年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有乳腺手術(shù)或慢性疼痛病史；②切口部位感染，凝血功能障礙，有局麻藥物過敏史，長期阿片類藥物或止吐藥服用史；③男性及懷孕女性；④合并中樞神經(jīng)病變、肝腎功能障礙和低血壓（收縮壓≤90 mmHg）。

2.方法

所有病人術(shù)前均常規(guī)禁食飲8 h。病人入室后常規(guī)監(jiān)測ECG、BP、HR、SpO2，經(jīng)橈動脈穿刺置管測量平均動脈壓 (MAP)。全麻誘導(dǎo)：依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg /kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg。經(jīng)口氣管插管后進(jìn)行機(jī)械通氣，麻醉呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置為：氧流量1.5 L/min，潮氣量8 ml/kg，呼吸頻率12次/min，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2) 范圍為35～45 mmHg (1 mmHg=0.133kPa)。麻醉維持：術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚（100 ～ 200 μg·kg-1·min-1）和瑞芬太尼（0.02 ～ 1.00 μg·kg-1·min-1），間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.2 mg /kg，維持BIS值40～60。開始縫皮時停止輸注全身麻醉藥物?？p皮結(jié)束時行切口局部浸潤鎮(zhèn)痛：ND組給予右美托咪定1 μg/kg +納布啡10 mg + 0.375%羅哌卡因共20 ml；C組給予0.375%羅哌卡因20 ml。病人術(shù)后均送入PACU，待自主呼吸功能恢復(fù)后，常規(guī)靜脈注射新斯的明1 mg +阿托品0.5 mg，拮抗肌松藥殘留作用，符合拔管指征者，拔除氣管導(dǎo)管，安全送回病房。

3.干預(yù)措施

由一名對分組情況不知情的麻醉醫(yī)師對病人的術(shù)前狀態(tài)進(jìn)行評估，確定病人是否符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，同時向病人介紹將采用數(shù)字等級評分法(numerical rating scale,NRS)評估疼痛強(qiáng)度。兩組病人切口局部浸潤鎮(zhèn)痛藥物的配置由一名不參與本研究的麻醉護(hù)士獨(dú)立完成：在傷口閉合前，該麻醉護(hù)士打開裝有藥物配置說明的不透明信封，按照要求進(jìn)行藥物配制，并將配置好的藥物裝入20 ml注射器備用。在縫皮結(jié)束前，由不參與本研究的同組外科醫(yī)師行切口局部浸潤（切口長度約18～20 cm，沿切口方向，每側(cè)切口按切口長度每1 cm注射1 ml藥物，共20 ml）。當(dāng)鎮(zhèn)痛效果不滿意時（即NRS評分≥4分）采用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛措施：肌肉注射嗎啡；病人出現(xiàn)惡心嘔吐給予托烷司瓊。病人術(shù)后隨訪及數(shù)據(jù)收集由本研究的另一名麻醉醫(yī)師完成。

4.觀察指標(biāo)

（1）鎮(zhèn)痛效果：記錄術(shù)后24 h補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥（嗎啡）消耗總量及術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h活動時的NRS評分，0分代表無任何疼痛，10分代表最強(qiáng)程度的疼痛。

（2）鎮(zhèn)靜效果：采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分方法評估病人術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h的鎮(zhèn)靜情況（1分為不安靜、煩躁；2分為安靜、合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，可喚醒；5為呼喚反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒）。

（3）術(shù)后24h不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄術(shù)后24 h惡心嘔吐、心動過緩（心率＜ 50次/分）、低血壓（收縮壓＜ 90 mmHg）和傷口感染（觀察傷口有無紅腫、發(fā)熱及化膿等表現(xiàn)）的發(fā)生情況。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

樣本量計(jì)算方法：本研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)，主要結(jié)局指標(biāo)為NRS疼痛評分，屬于定量變量，根據(jù)前期類似研究[7]，實(shí)驗(yàn)組的術(shù)后8 h的NRS均值為3.0，對照組為3.4，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，把握度1-β為90%，采用G*Power 1.3.7.軟件進(jìn)行樣本量計(jì)算，得出每組樣本量為18，考慮到本研究存在10%的實(shí)際失訪率，最終決定每組納入病人的樣本量為23人。

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)或中位數(shù)（四分位間距）表示；分類變量以百分比(%)表示。使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評估連續(xù)結(jié)果的分布正態(tài)性，F(xiàn)檢驗(yàn)用于方差齊性檢驗(yàn)，相應(yīng)地應(yīng)用參數(shù)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)量資料：兩組病人術(shù)后NRS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、年齡、身高、體重、術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物消耗量采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料：ASA分級比例、術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)和Fisher確切檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

兩組病人在年齡、身高、體重、ASA分級等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.兩組病人鎮(zhèn)痛效果的比較

術(shù)后24 h嗎啡消耗量、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率和術(shù)后2 h、4 h、8 h、12 h、24 h活動時的NRS評分，ND組明顯低于C組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2），ND組術(shù)后24 h活動時的疼痛程度更低，鎮(zhèn)痛效果更好，有效鎮(zhèn)痛時間可達(dá)24 h。兩組術(shù)后2～24 h的NRS評分均呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，在術(shù)后8 h的NRS評分最高，疼痛程度最重。

3.兩組病人不同時間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較

術(shù)后2 h、4 h、8 h的ND組Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于C組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，ND組病人術(shù)后8 h內(nèi)的躁動情況更少，鎮(zhèn)靜效果更好；而隨著時間的延長，術(shù)后12 h和24 h兩組病人的Ramsay鎮(zhèn)靜評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表3）。

4.兩組病人術(shù)后24h不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察期間，兩組各出現(xiàn)1例惡心嘔吐，ND組出現(xiàn)心動過緩2例及低血壓1例，C組出現(xiàn)心動過緩1例，無低血壓發(fā)生，兩組均無傷口感染發(fā)生。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表4）。

討 論

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，目前治療方式仍然以手術(shù)為主。乳腺癌病人術(shù)后疼痛原因包括術(shù)后切口疼痛、術(shù)中神經(jīng)損傷、應(yīng)激反應(yīng)以及術(shù)中長時間使用阿片類藥物引發(fā)的停藥后反跳痛等。在諸多原因中，手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的切口痛是導(dǎo)致病人術(shù)后急性疼痛的最直接原因。切口痛不僅會導(dǎo)致病人出現(xiàn)躁動，術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物帶來惡心嘔吐等不良反應(yīng)，還可引起傷口撕裂等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]；如果術(shù)后急性疼痛無法得到有效地控制，會增加產(chǎn)生術(shù)后慢性疼痛的幾率。有研究顯示，有20%～52%的病人可能會發(fā)生乳腺癌術(shù)后疼痛綜合癥(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)，這對病人長期預(yù)后及生活質(zhì)量產(chǎn)生了消極影響[9]。因此，如何為乳腺癌病人提供安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛成為麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生共同關(guān)注的問題。

表1 病人的一般資料 (n=23,±SD)

表1 病人的一般資料 (n=23,±SD)

組別年齡(Y) 身高(cm) 體重(kg) ASA I/II ND 46.2±6.2 156.7±4.8 52.8±6.3 11/12 C 45.7±5.6 156.3±4.7 53.1±6.0 13/10

表2 兩組病人鎮(zhèn)痛效果的比較 (n=23,±SD)

表2 兩組病人鎮(zhèn)痛效果的比較 (n=23,±SD)

*P＜0.05，與 C 組比較

術(shù)后活動時的NRS評分2 h 4 h 8 h 12 h 24 h ND 3 (0.13)* 2.83±2.53* 2.5±0.6* 3.2±0.5* 3.7±0.4* 2.7±0.4* 1.7±0.4*C 11 (0.48) 6.74±2.43 3.4±0.5 5.1±0.6 5.6±0.4 3.7±0.4 2.8±0.4 X2/t值 6.57 5.34 7.84 21.11 28.41 12.74 11.54 P值 0.01＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05組別 術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率（n，%）術(shù)后24 h嗎啡消耗量(mg)

表3 兩組病人不同時間Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(n=23,±SD)

表3 兩組病人不同時間Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(n=23,±SD)

*P＜0.05，與 C 組比較

術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分2 h 4 h 8 h 12 h 24 h ND 3.3±0.4* 2.9±0.4* 2.2±0.4* 3.1±0.3 3.3±0.5 C 2.7±0.4 2.3±0.5 1.3±0.4 3.0±0.4 3.2±0.4 t值 4.62 3.92 6.61 1.45 0.93 P值＜0.05＜0.05＜0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05組別

表4 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(n=23,%)

傳統(tǒng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式主要是以病人自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)為主，PCIA雖然能產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用，但是由于PCIA以舒芬太尼等強(qiáng)效阿片類藥物為主，術(shù)后會引起呼吸抑制，惡心嘔吐，瘙癢等一系列不良反應(yīng)，并沒有達(dá)到令人滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。近年來，由于切口局部浸潤鎮(zhèn)痛具有操作簡單，成本低，鎮(zhèn)痛效果好等優(yōu)勢，因而成為多模式鎮(zhèn)痛和加速外科康復(fù)理念的重要組成部分并逐漸運(yùn)用于臨床[3]。目前，切口局部浸潤鎮(zhèn)痛主要是以單一局麻藥物（如羅哌卡因）為主，存在鎮(zhèn)痛時間短和鎮(zhèn)痛效果弱等缺陷；盡管增加局麻藥物劑量能夠延長鎮(zhèn)痛時間，但會增加局麻藥中毒的風(fēng)險[10]。因此，需要探尋有效的方法來改善切口局部浸潤的鎮(zhèn)痛效果。

在本研究中，通過對納布啡與右美托咪定聯(lián)合作為羅哌卡因佐劑用于乳腺癌病人切口局部浸潤的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用能夠顯著降低病人術(shù)后NRS評分、術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率及術(shù)后補(bǔ)救藥物消耗量，有效鎮(zhèn)痛時間可達(dá)24 h。同時，研究結(jié)果顯示兩組病人術(shù)后4～8 h的疼痛程度和其它時間點(diǎn)相比更高，這與之前文獻(xiàn)報道的乳腺癌病人術(shù)后6 h的疼痛程度最為明顯相一致[11]。我們還觀察到，兩組病人在4～8 h的NRS評分差異較為顯著。分析發(fā)現(xiàn)，和單用羅哌卡因組相比，可能有以下幾方面的原因?qū)е逻@種差異的產(chǎn)生：①右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，通過激動外周α受體介導(dǎo)血管收縮效應(yīng)，明顯縮短局麻藥物起效時間和延緩局麻藥的吸收，從而延長了鎮(zhèn)痛時間[12]；②右美托咪定通過抑制局部炎性因子（如IL-6,TNF-α）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制周圍神經(jīng)炎性反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛效果[13]；③右美托咪定可直接作用于周圍神經(jīng)，阻斷超極化激活的陽離子電流，進(jìn)一步阻斷疼痛信號的傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[14]。另一方面，有多項(xiàng)研究證實(shí)κ-阿片受體不僅存在于中樞，亦廣泛分布于外周[15,16]。納布啡能夠通過激動外周κ-阿片受體來抑制鈣離子依賴性通道，減少外周感覺神經(jīng)末梢傷害和炎性介質(zhì)的釋放[17]；Cunha等[15]的研究表明，當(dāng)κ-阿片受體被激活后，可通過磷酸肌醇3激酶-γ/蛋白激酶B(PI3Kγ/AKT)信號通路激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶/一氧化氮(nNOS/NO)信號途徑，減少感覺神經(jīng)末梢釋P物質(zhì)的釋放，抑制傷害性傳入神經(jīng)元信號的傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。此外，我們觀察到對照組病人在術(shù)后8 h疼痛程度最為明顯，造成這一現(xiàn)象的原因除了鎮(zhèn)痛效果會隨著羅哌卡因的代謝（羅哌卡因作用時間4～6 h）而減弱之外，有研究指出單用局麻藥進(jìn)行切口局部浸潤會使局部形成中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)的大量蓄積，形成撤藥后的爆發(fā)性疼痛，導(dǎo)致疼痛程度加劇[18]。通過本研究證明，在局麻藥中加入右美托咪定和納布啡能夠明顯抑制這種爆發(fā)性疼痛的發(fā)生，為病人提供更加舒適的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

術(shù)后鎮(zhèn)靜方面，羅哌卡因中加入右美托咪定和納布啡比單獨(dú)運(yùn)用羅哌卡因在術(shù)后2～8 h的鎮(zhèn)靜效果更好，右美托咪定本身具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)靜效果，部分右美托咪定吸收入血后，通過作用于腦干藍(lán)斑核的α-2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜-催眠作用[19]；病人的術(shù)后鎮(zhèn)靜水平和鎮(zhèn)痛效果密切相關(guān)，右美托咪定和納布啡的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了令人滿意的鎮(zhèn)痛效果，因此ND組的鎮(zhèn)靜效果更好。隨著藥物的代謝，術(shù)后12～24 h兩組病人的鎮(zhèn)靜評分不再具有差異性。

在對術(shù)后24 h不良反應(yīng)發(fā)生情況的觀察中，兩組病人的惡心嘔吐、心動過緩、低血壓及傷口感染的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此前有研究指出，右美托咪定可能存在導(dǎo)致病人出現(xiàn)心動過緩和低血壓的風(fēng)險[20]，我們的研究中兩組均有極少數(shù)病人出現(xiàn)了這種現(xiàn)象，我們認(rèn)為可能與病人自身的身體狀況以及樣本量較少有關(guān)，因此，需要更大樣本的臨床研究來證實(shí)。兩組病人的傷口術(shù)后均無紅腫、發(fā)熱或化膿等傷口感染的表現(xiàn)，表明切口局部浸潤用于術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全可靠的。

綜上所述，納布啡聯(lián)合右美托咪定作為羅哌卡因佐劑用于乳腺癌術(shù)后切口局部浸潤鎮(zhèn)痛，有效解決了單用局麻藥療效的局限性，減少了術(shù)后阿片類藥物使用，不良反應(yīng)少，能夠?yàn)椴∪颂峁└鼮榘踩陀行У男g(shù)后鎮(zhèn)痛，可在臨床上進(jìn)行推廣。

本研究亦存在不足之處：①未能對切口局部浸潤的藥物種類、濃度及劑量進(jìn)行對比，因此本研究所使用的藥物并非最佳；②未能進(jìn)行連續(xù)的切口局部浸潤鎮(zhèn)痛研究，該方法能夠進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛效果；③本研究僅評價了乳腺癌病人術(shù)后急性疼痛，沒能對病人術(shù)后慢性疼痛進(jìn)行隨訪研究；④本研究樣本量比較小，盡管嚴(yán)格的樣本量計(jì)算能夠保障研究的檢驗(yàn)效能和研究結(jié)果的可靠度，但是更大的樣本量會使研究結(jié)果更令人信服。在接下來的研究中，將在增加樣本量的基礎(chǔ)上，深入研究切口局部浸潤鎮(zhèn)痛的最佳藥物配比和比較單次與持續(xù)切口局部浸潤鎮(zhèn)痛的優(yōu)劣性，并對病人術(shù)后慢性疼痛的情況進(jìn)行長期隨訪，以期為病人提供更為有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛。