加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鹽治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作

占翠芹，朱倩蕓

（武漢市優(yōu)撫醫(yī)院精神科，武漢 430023）

雙相情感障礙是以情感改變或心境異常為特征的精神障礙性疾病，表現(xiàn)為躁狂、抑郁發(fā)作，臨床上常以躁狂發(fā)作為主，早期表現(xiàn)精力充足、行為莽撞、自我感覺良好等，且癥狀不明顯，極易被忽視而導(dǎo)致病情延誤[1]，具有診斷率低、發(fā)病率高、反復(fù)發(fā)作、致殘率高等特點。其病因較為復(fù)雜，與社會心理、生物學(xué)因素及遺傳相互作用密切有關(guān)[2]。目前，治療雙相情感障礙公認(rèn)的藥物是丙戊酸鹽，屬于情緒穩(wěn)定劑，但單純使用西藥治療時存在一定的局限，治療期間常出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后極易反復(fù)發(fā)作，對患者的日常生活和工作造成嚴(yán)重影響。楊國華等[3]對雙相情感障礙以抑郁發(fā)作為表現(xiàn)的2例患者在西藥穩(wěn)定情緒的基礎(chǔ)上采用中藥湯劑治療，取得明顯療效，他認(rèn)為雙相情感障礙即為中醫(yī)的“郁癥”，該病產(chǎn)生與心脾兩虛、痰濕蒙閉清竅、氣血受阻等因素所致，因此治療需扶正祛邪、補益心脾、豁痰開竅；在對2例患者治療的同時，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療具有調(diào)節(jié)患者情志，減輕痛苦，預(yù)防自殘行為，提高社會功能等作用，并為該類疾病的治療提供思路。同時有研究[4]發(fā)現(xiàn)通竅活血湯對腦神經(jīng)有保護作用，對顱腦創(chuàng)傷后狂躁癥狀有明顯的改善效果，且安全性高。通竅活血湯對雙相情感障礙躁狂發(fā)作的治療研究較為少見，因此本研究采用中西醫(yī)結(jié)合方式，對雙相情感障礙躁狂發(fā)作采用加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鹽治療，探討其臨床效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月—2018年8月我院收治的雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者97例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組。對照組48例，男28例，女20例，年齡（38.59±7.42）歲，病程（3.19±0.96）年，中醫(yī)證候分型：火盛傷陰型16例，肝膽郁熱型18例，痰濁內(nèi)壅型14例；研究組49例，男30例，女19例，年齡（39.20±7.63）歲，病程（3.23±1.05）年，中醫(yī)證候分型：火盛傷陰型17例，肝膽郁熱型19例，痰濁內(nèi)壅型13例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中有關(guān)雙相情感障礙躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）躁狂量表（BRMS）[6]評分≥22分；3）臨床上有情緒高漲或情緒低落，或呈雙相性表現(xiàn)；4）臨床資料完整者；5）患者及其家屬知情，且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等器官疾病者；2）伴有腦部器質(zhì)性疾病或軀體疾病者；3）病前2周使用精神活性藥物者；4）依從性差者；5）對本研究所使用的藥物過敏者；6）妊娠或哺乳期婦女。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 方法 對照組口服丙戊酸鎂緩釋片（生產(chǎn)單位：湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：0.25 g），起始劑量為0.25 g/d，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，每日逐漸增加劑量，1周內(nèi)加至0.50～1.50 g/d，2次/d；研究組在對照組基礎(chǔ)上服用加味通竅活血湯，依照患者中醫(yī)證候表現(xiàn)，在通竅活血湯組成上加味治療，方藥組成：柴胡、川芎各15 g，桃仁、赤芍各12 g，紅花8 g，大棗、老蔥、生姜各10 g，麝香0.15 g（沖服），甘草6 g。若火盛傷陰者加梔子15 g、太子參15 g；若肝膽郁熱者加龍膽草12 g、菊花10 g、石決明20 g、鉤藤15 g；若痰熱內(nèi)壅者加膽南星、石菖蒲、制半夏各10 g。1劑/d，水煎2次，混合藥汁約400 mL，早晚2次各200 mL飯后溫服。所有患者均連續(xù)治療2個月。

1.4 療效判定 采用BRMS評分評價臨床療效[7]，分為治愈、顯效、有效和無效4個等級，治愈：BRMS減分率＞75%，臨床癥狀未見；顯效：50%＜BRMS減分率≤75%，癥狀緩解；有效：25%＜BRMS減分率≤50%，癥狀有效控制；無效：BRMS減分率≤25%，癥狀未改善?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.5 觀察指標(biāo) 1）采用BRMS量表[6]評定患者躁狂情況，包含工作、動作、語言、性欲、吵鬧、意念飄忽、敵意、接觸、睡眠等11個項目，0～4分/項目，各項目采用5級評分法，總分44分，分值越高則躁狂越重。2）采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）量表[8]評定患者抑郁情況，包含情緒、認(rèn)知障礙、體質(zhì)量、軀體及精神性焦慮、絕望感、睡眠障礙7個因子，采用0～4分的5級評分法，分值越高抑郁越重。3）免疫系統(tǒng)各指標(biāo)水平變化，分別于治療前后清晨空腹抽取2組患者的肘靜脈血約5 mL，置于試管內(nèi)（無抗凝劑），室溫下自然凝集30 min，速率3 000 r/min，離心10 min，分離血清，置于-70℃冰箱中保存待測。 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗分別檢測IL-4、IL-1β及TNF-α水平，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司，按照試劑盒說明進行操作。4）采用生活質(zhì)量綜合評定問卷（GQL-LI）評分[9]評價患者的生活質(zhì)量，包含物質(zhì)生活、生理、心理及社會功能4個維度，含20個因子和74個條目，最終評分越高則生活質(zhì)量越好。5）記錄2組患者治療期間出現(xiàn)的消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、共濟失調(diào)、嗜睡等不良反應(yīng)，并于治療前后檢測肝腎功能、心電圖、血尿常規(guī)變化。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（） 表示，行t檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)置為α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后BRMS與HAMD評分比較 見表1。

表1 2組治療前后BRMS與HAMD評分比較（ ） 分

表1 2組治療前后BRMS與HAMD評分比較（ ） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 例數(shù) 時 間 BRMS評分 HAMD評分對照組 48 治療前 29.05±4.53 24.16±4.32治療后 16.71±3.20# 15.11±2.08#研究組 49 治療前 28.96±4.49 23.65±4.03治療后 10.52±2.83#△ 9.43±1.95#△

2.2 2組治療前后IL-4、IL-1β及TNF-α比較 見表2。

表2 2組治療前后IL-4、IL-1β及TNF-α比較（ ）

表2 2組治療前后IL-4、IL-1β及TNF-α比較（ ）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別例數(shù)時 間IL-4/（g/L）IL-1β/（g/L）TNF-α/（ng/L ）對照組 48 治療前3.07±0.69 4.43±0.59 10.75±2.61治療后2.36±0.58# 3.16±0.51# 8.47±1.95#研究組 49 治療前3.13±0.72 4.46±0.61 10.69±2.33治療后 1.83±0.47#△ 1.90±0.43#△ 5.16±1.08#△

2.3 2組治療前后生活質(zhì)量GQL-LI各維度評分比較 見表3。

2.4 2組臨床療效結(jié)果比較 見表4。

表3 2組治療前后生活質(zhì)量GQL-LI各維度評分比較（） 分

表3 2組治療前后生活質(zhì)量GQL-LI各維度評分比較（） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 例數(shù) 時 間 物質(zhì)生活 生理功能 心理功能 社會功能對照組 48 治療前 41.27±8.63 42.17±9.52 41.59±7.23 48.37±7.54治療后 57.33±7.75# 56.26±8.14# 58.14±8.10# 60.07±5.83#研究組 49 治療前 41.32±8.76 41.95±9.07 42.17±7.46 47.83±6.98治療后 62.50±8.13#△ 62.38±8.95#△ 62.73±8.75#△ 64.52±6.05#△

表4 2組臨床療效結(jié)果比較 例/%

2.5 不良反應(yīng)情況 治療期間，2組患者均未出現(xiàn)腹瀉、頭痛、共濟失調(diào)等癥狀，對照組出現(xiàn)消化不良3例、嗜睡4例、嘔吐2例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.83%；研究組出現(xiàn)消化不良1例、嗜睡1例、嘔吐1例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%，對2組不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2= 3.152，P = 0.076），且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，癥狀均較輕微，采取對癥治療可緩解，研究結(jié)果不受影響。

3 討論

雙相情感障礙是精神科常見病，其臨床癥狀、病程較為復(fù)雜，又有極高的復(fù)發(fā)率，增加了臨床治療難度[10]。當(dāng)患者發(fā)病時常伴有睡眠障礙、言語增多、精力充沛、情感高漲、幻想等躁狂表現(xiàn)，影響工作與學(xué)習(xí)，因此需積極有效的采取治療，減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。目前，雙相情感障礙致病原因較為復(fù)雜且不明確，有學(xué)者認(rèn)為與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，包括細(xì)胞因子調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝，引起下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常[11]。中醫(yī)認(rèn)為雙相情感障礙屬“郁證”范疇，該病主要與肝氣郁結(jié)、情志不暢、痰濕內(nèi)阻、肝火上炎等因素有關(guān)，患者長期氣血不足、憂思傷脾，也會引起心脾兩虛[12-13]。因此中醫(yī)對雙相情感障礙的治療常采用疏肝解郁、清心肝火、豁痰開竅、活血祛瘀等方法。丙戊酸鎂是常用的情感穩(wěn)定劑，常被用于雙相情感障礙躁狂發(fā)作的治療和預(yù)防[14-15]。加味通竅活血湯由柴胡、川芎、桃仁、赤芍、紅花、大棗、老蔥、生姜及麝香組成，并按照不同的癥候加味藥物，發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的效果[16-17]?，F(xiàn)階段對雙相情感障礙躁狂發(fā)作尚無特效的治療措施，本研究采用加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鎂進行治療，探討臨床療效，以期為臨床治療提供參考方案。

本研究結(jié)果顯示，研究組的臨床總有效率為93.88%，顯著高于對照組的68.75%，且研究組的證候分型火盛傷陰型、肝膽郁熱型及痰濁內(nèi)壅型總有效率均高于對照組同證候，表明加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鎂可有效治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作，且對不同證候表現(xiàn)的患者均有很好的治療效果。究其原因，加味通竅活血湯中柴胡可疏肝理氣；川芎、桃仁、赤芍、紅花可活血祛瘀，通絡(luò)止痛；大棗、老蔥、生姜、麝香具有辛香走竄、通經(jīng)絡(luò)、開竅醒神之功效，甘草調(diào)和諸藥，對于火盛傷陰者加梔子、太子參發(fā)揮清熱瀉火、益氣生津之效；對于肝膽郁熱者加龍膽草、菊花、石決明、鉤藤發(fā)揮清熱解郁、瀉肝膽火之效；對于痰熱內(nèi)壅者加膽南星、石菖蒲、制半夏發(fā)揮清熱化痰、息風(fēng)定驚、開竅豁痰、醒神益智等功效[18-19]，諸藥合用可有效治療雙相情感障礙患者。丙戊酸鎂作用于抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，從而提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸的含量，改善雙相情感障礙躁狂發(fā)作[20-21]。經(jīng)聯(lián)合用藥，患者臨床癥狀明顯改善。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者BRMS、HAMD評分均低于治療前，且研究組低于對照組，表明加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鎂可有效改善雙相情感障礙躁狂及抑郁發(fā)作程度。丙戊酸鎂通過抑制γ-氨基丁酸（GABA）氨基轉(zhuǎn)移酶及糖原合成激酶3的活性，從而腦內(nèi)GABA濃度增加，抑制躁狂癥狀[22-23]，加味通竅活血湯疏肝解郁、醒神開竅，改善患者抑郁及躁狂發(fā)作[24-25]，聯(lián)合用藥效果更佳。本研究結(jié)果顯示，治療后2組IL-4、IL-1β及TNF-α低于治療前，且研究組低于對照組，說明二者聯(lián)用可有效改善患者免疫系統(tǒng)各細(xì)胞因子水平。雙相情感障礙躁狂發(fā)作伴有免疫系統(tǒng)失調(diào)癥狀，外周細(xì)胞因子影響單胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，參與機體發(fā)病過程。加味通竅活血湯中川芎減輕腦缺血后再灌注損傷，保護腦組織，抑制神經(jīng)細(xì)胞炎性反應(yīng)[26]；紅花擴張血管，改善毛細(xì)血管通透性，減少炎性滲出，保護神經(jīng)元，減輕患者癥狀[27]；丙戊酸鎂作用于GABA氨基轉(zhuǎn)移酶減輕炎癥反應(yīng)，這與涂小芳[28]研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的生活質(zhì)量物質(zhì)生活、生理功能、心理功能、社會功能各維度評分均高于治療前，且研究組高于對照組，說明聯(lián)合用藥可顯著提高患者的生活質(zhì)量。原因為丙戊酸鎂發(fā)揮穩(wěn)定心境及減輕躁狂發(fā)作癥狀，同時加味通竅活血湯發(fā)揮開竅化痰、補脾疏肝、益氣活血通絡(luò)之效[29]，改善患者腦血流供應(yīng)及痰濕蒙蔽清竅之作用[30]，聯(lián)合用藥生活質(zhì)量得到提高。本研究結(jié)果顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明聯(lián)合用藥安全性高。同時本研究由于樣本量較少，研究時間短，未考察遠(yuǎn)期療效，后續(xù)將增加樣本量和納入遠(yuǎn)期療效深入研究。

綜上所述，加味通竅活血湯聯(lián)合丙戊酸鹽治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的臨床療效確切，可改善患者的免疫功能，同時減輕患者躁狂、抑郁精神癥狀，提高生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，安全性高，具有臨床推廣意義。