參精咀嚼片的處方工藝研究

蘇小嬌，陳 林，謝興亮，許小紅，張 全，游正華

（成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，四川 成都 610000）

隨著我國(guó)社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益加劇，人們感受到的工作壓力也與日俱增，身體透支、出現(xiàn)亞健康狀況的人群逐漸增多，有研究顯示國(guó)內(nèi)亞健康的人群比例高達(dá)61.02 %～90.00 %[1-3]。其中，越來越多的人經(jīng)常感覺易疲勞，主述疲勞的亞健康人群占比為25.50 %[3]。因此，針對(duì)大量易疲勞人群，開發(fā)具有抗疲勞功效的保健食品，有利于適時(shí)調(diào)節(jié)其身體功能，協(xié)助恢復(fù)健康狀態(tài)。

中醫(yī)理論認(rèn)為疲勞屬虛證范疇，虛證人群都存在倦怠乏力的“疲勞”癥狀，臨床表現(xiàn)為：“面色無華，精神萎靡，身倦無力，氣短自汗……等[4]”。針對(duì)虛證，中醫(yī)以扶正補(bǔ)益為治則，其中人參具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津等功效，為補(bǔ)氣扶正的經(jīng)典中藥，枸杞子具有滋補(bǔ)肝腎、益精血的功效，為主治腎精不足所致腰膝酸軟之良藥，黃精具有滋腎潤(rùn)肺、補(bǔ)脾益氣的功效，常用于體倦乏力，腰膝酸軟等癥[5]。因此，3味中藥組成參精方可相互協(xié)同發(fā)揮氣、血、陰同補(bǔ)的效果，利于調(diào)節(jié)虛證引起的疲勞癥狀?，F(xiàn)代研究表明，我國(guó)公布的可用于保健食品的114個(gè)中藥品種中，人參、黃精、枸杞子3味中藥具有明確的抗疲勞作用[5-11]。

咀嚼片使用方便，具有劑量準(zhǔn)確、易于保存等優(yōu)勢(shì)[12]，在保健食品、食品領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，目前已開發(fā)上市較多產(chǎn)品。然而，以藥食兩用中藥開發(fā)的咀嚼片品種較少，目前僅9種，其中宣稱有抗疲勞功效的僅5種。因此，本研究擬以具有抗疲勞作用的人參、黃精、枸杞子為原料，開發(fā)具有提高免疫力、抗疲勞作用的參精咀嚼片。

1 儀器與材料

1.1 儀器

TDP-5型單沖壓片機(jī)（吉首市中誠制藥機(jī)械廠）；BJ-500A型，BJ-150A型多功能粉碎機(jī)（德清拜杰）；FA1204型電子天平（上海皓莊）；DHG-9123A 型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒）；UPH-1-20T型優(yōu)譜超純水器（成都超純）；DW-40L278型冰箱（青島海爾）。

1.2 材料

人參、黃精及枸杞子均購于成都中藥材市場(chǎng)，經(jīng)鑒定均符合2015年版藥典第一部規(guī)定。香橙香精（批號(hào)：20170306），檸檬香精（批號(hào)：20170304），薄荷香精（批號(hào)：20170410，泰州味香源）；甘露醇（批號(hào)：20150726），乳糖（批號(hào)：20091026，陜西正一）；枸櫞酸（批號(hào)：20100415，江蘇華耀）；微晶纖維素（批號(hào)：20170511，西安悅來）；二氧化硅（批號(hào)：20160126，安徽山河）；硬脂酸鎂（批號(hào)：20101025，成都科龍）；水為自制純化水。

2 方法

2.1 制備工藝研究

2.1.1 原料粉碎工藝考察 采用冷凍后串料法[12-16]。先將參精方中的藥材按其黏性分為黏性藥材（黃精、枸杞子）和非黏性藥材（人參）兩部分。將干燥黃精、枸杞子裝入塑封袋內(nèi)密封，放入-40 ℃冰箱中冷凍，取冷凍后的黃精、枸杞子分別進(jìn)行初步粉碎，得黃精、枸杞子粗粉備用。將人參粉碎，得人參粗粉備用；按處方量取人參、黃精與枸杞子粗粉與輔料混合粉碎，即可獲得均勻且細(xì)膩的藥粉。以咀嚼片感官與制劑工藝為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察粉碎粒徑。將粉碎后的混合粉末，分別通過60，80，100，120，140目藥典篩，得到5個(gè)不同粉碎程度的樣品，分別制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片，得參精咀嚼片。

2.1.2 片劑制備 取藥材混合粉末于研缽中，人參、黃精、枸杞子比例為0.9:7:5，加入輔料混合均勻，加適量乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑制軟材；將軟材擠壓過18目藥典篩，將制好的濕顆粒置60 ℃干燥箱中干燥，以顆粒水分降到3 %左右為干燥終點(diǎn)；過20目篩整粒；在顆粒中加入適量硬脂酸鎂與適宜固體香精，用等量遞加法混合均勻，單沖壓片機(jī)壓片[17-18]。

2.2 處方單因素篩選

2.2.1 填充劑篩選 以軟材制備、過篩制粒難易程度和感官評(píng)價(jià)為指標(biāo)對(duì)微晶纖維素、甘露醇、乳糖進(jìn)行篩選。分別稱取主藥總量70 %的乳糖、微晶纖維素、甘露醇，分別與參精方原料藥混合，將3個(gè)不同處方藥料制軟材、過篩、干燥、整粒及壓片，得參精咀嚼片。

2.2.2 填充劑用量篩選 考察用量為主藥總量的30 %，50 %，70 %，90 %和110 %時(shí)甘露醇對(duì)咀嚼片感官及制劑工藝的影響，選擇填充劑最佳用量。

2.2.3 抗黏劑篩選 因黃精、枸杞子黏性過大，為改善粉末黏性，選擇二氧化硅作為抗黏劑[18]。以軟材制備、過篩制粒和感官評(píng)價(jià)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察其用量為主藥總量1 %，2 %，3 %，4 %，5 %時(shí)對(duì)咀嚼片質(zhì)量的影響，選擇抗黏劑最佳用量。

2.2.4 矯味劑篩選 因枸杞子與甘露醇甜度較大，咀嚼片過甜，選擇枸櫞酸為酸味劑改善口感，以咀嚼片口感為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察添加量為主藥總量0.5 %，1 %， 2 %，3 %，4 %的枸櫞酸對(duì)咀嚼片風(fēng)味的影響。

2.2.5 潤(rùn)濕劑的篩選 因原料藥中枸杞子與黃精有較強(qiáng)吸濕性，制粒困難，故選用乙醇作為潤(rùn)濕劑。按處方比例稱取原輔料，分別以70 %，75 %，80 %，85 %，90 %乙醇作為潤(rùn)濕劑制軟材、擠壓過18目篩網(wǎng)，60 ℃干燥，20目藥典篩整粒，壓片。以軟材制備及片劑性狀為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選最適乙醇體積分?jǐn)?shù)。

2.3 制劑處方篩選

采用Box-Benhnken中心組合設(shè)計(jì)，選取對(duì)參精咀嚼片質(zhì)量有顯著影響的枸櫞酸含量（A）、甘露醇含量（B）、二氧化硅含量（C）、潤(rùn)濕劑乙醇的體積分?jǐn)?shù)（D）為自變量，以參精咀嚼片成品的感官和制備工藝綜合評(píng)價(jià)為響應(yīng)值（Y）。由10名專業(yè)人士進(jìn)行感官評(píng)價(jià)，且需獨(dú)立對(duì)參精咀嚼片的綜合質(zhì)量進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1，水平及編碼見表2。

表1 參精咀嚼片綜合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 響應(yīng)面設(shè)計(jì)因素與水平

3 結(jié)果與分析

3.1 原料粉碎工藝的影響

粉碎粒徑對(duì)咀嚼片品質(zhì)的影響見表3。參精方中黃精、枸杞子中含較多黏性物質(zhì)如枸杞多糖、黃精多糖等，單獨(dú)粉碎大量黏壁，粉碎過篩困難。使用普通串料法將干燥后的人參與枸杞子、黃精以1:0.5:0.5比例混合粉碎，由于枸杞子、黃精的黏性和韌性，藥粉仍不易混勻，存在藥粉不細(xì)、成團(tuán)、粘壁等問題。本研究采用冷凍串料法較好地解決該了問題，枸杞子、黃精經(jīng)冷凍后脆性增加容易粉碎，不成團(tuán)。結(jié)果表明，藥材粒徑過大，口感差、顆粒松散、收粉率高；粒徑過小，口感好、軟材黏、操作困難，收粉率低。藥材粉碎過120目的粉末口感細(xì)膩、無顆粒感，且軟材適宜，易于制粒。

表3 粉碎粒徑的考察結(jié)果

3.2 處方單因素篩選

3.2.1 填充劑篩選結(jié)果 填充劑篩選結(jié)果見表4，填充劑為微晶纖維素時(shí)，殘?jiān)忻黠@；為乳糖時(shí)制劑操作困難，黏性大；為甘露醇時(shí)咀嚼片味爽甜，入口即化，制備的軟材適宜，整粒料均勻，綜合評(píng)價(jià)最好，故選擇甘露醇為其填充劑。填充劑用量篩選結(jié)果見表5，隨著填充劑用量提高，軟材黏性改善，過篩制粒容易，但甜度也逐漸增加，口感不協(xié)調(diào)。

表4 填充劑種類的考察

表5 填充劑用量考察

3.2.2 抗黏劑篩選結(jié)果 抗黏劑篩選結(jié)果見表6。由結(jié)果可見，二氧化硅能明顯改善藥物黏性，但隨著用量提高有明顯殘?jiān)鼘?dǎo)致感口感較差。

表6 抗黏劑用量考察

3.2.3 矯味劑篩選結(jié)果 矯味劑篩選結(jié)果見表7。枸櫞酸用量為2 %時(shí)，咀嚼片酸甜適宜；用量小于2 %時(shí)咀嚼片較甜膩；但隨著枸櫞酸用量的增加，酸味增強(qiáng)導(dǎo)致口感差。

表7 枸櫞酸用量考察

3.2.4 潤(rùn)濕劑的篩選結(jié)果 潤(rùn)濕劑的篩選結(jié)果見表8，隨著潤(rùn)濕劑體積分?jǐn)?shù)的增加，軟材黏性有較大改善，且裂片現(xiàn)象逐漸減少，但增加到85 %后整粒料有較多細(xì)粉，同時(shí)考慮到實(shí)驗(yàn)安全性，以體積分?jǐn)?shù)為80 %的乙醇綜合評(píng)價(jià)最好。

表8 潤(rùn)濕劑用量篩選結(jié)果

3.3 制劑處方篩選

3.3.1 響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見表9，應(yīng)用Design-Expert 11軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析結(jié)果見表10。由表10可見，該模型顯著（P＜0.01）；其校正決定系數(shù)（R2Adj）為0.9602，說明該模型與實(shí)際擬合程度良好，可用于參精咀嚼片工藝試驗(yàn)配方的預(yù)測(cè)[19-20]。各因素經(jīng)回歸擬合后，得到因素A、B、C和D的二次多項(xiàng)回歸模型方程為：

回歸方程的方差分析表明，B、C、D、AC、BC、A2、B2、C2和D2項(xiàng)均達(dá)到顯著水平（P＜0.05）。4個(gè)因素對(duì)綜合值影響強(qiáng)弱：B=C＞D＞A。根據(jù)回歸方程做相應(yīng)曲面圖及其等高線圖分析各因素對(duì)咀嚼片品質(zhì)的影響，見圖1、圖2。甘露醇與二氧化硅用量顯著影響參精咀嚼片的質(zhì)量，而潤(rùn)濕劑的體積分?jǐn)?shù)與枸櫞酸用量的影響相比次之；且圖中的等高線均為橢圓形，表明各自的交互作用顯著，這與回歸方程各項(xiàng)方差分析的結(jié)果相一致[21-24]。

表9 響應(yīng)面優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果

3.3.2 最佳處方與模型驗(yàn)證 由響應(yīng)面圖可知，擬合面存在極值，因此利用Design-Expert 11軟件對(duì)配方進(jìn)行優(yōu)化，得到參精咀嚼片的最佳處方：枸櫞酸1.94 %、甘露醇68.70 %、二氧化硅3.20 %、潤(rùn)濕劑乙醇濃度80.67 %，其預(yù)測(cè)綜合評(píng)分為9.116。根據(jù)此處方，進(jìn)行3次驗(yàn)證性試驗(yàn)以驗(yàn)證回歸模型的有效性，結(jié)果見表11。三次驗(yàn)證試驗(yàn)綜合評(píng)分均值為9.07，與預(yù)測(cè)值9.116僅相差4.6 %，說明該模型的擬合程度較好，此回歸方程能較好地預(yù)測(cè)綜合評(píng)分，具實(shí)際指導(dǎo)意義。

表10 響應(yīng)面方差分析

圖1 枸櫞酸、二氧化硅及其相互作用的響應(yīng)曲面圖和等高線圖

圖2 甘露醇、二氧化硅及其相互作用的響應(yīng)曲面圖和等高線圖

表11 驗(yàn)證性試驗(yàn)評(píng)分

4 結(jié)論

本研究主要從填充劑、矯味劑、芳香劑、濕潤(rùn)劑濃度、片劑硬度等幾個(gè)方面，進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化調(diào)節(jié)。在前期研究中對(duì)3種填充劑微晶纖維素、乳糖、甘露醇進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)微晶纖維素存在殘?jiān)忻黠@，顆粒松散細(xì)粉較多的問題，乳糖得軟材黏性大、制粒困難、顆粒硬，而甘露醇味微甜、口感好，且有一定抗黏性，便于制粒操作，所得顆粒均勻，因此，選擇甘露醇為填充劑，含量為68.70 %較好。二氧化硅能明顯改善藥物黏性，但用量增加，咀嚼片殘?jiān)忻黠@增強(qiáng)，最終確定二氧化硅含量為3.2 %。3味中藥粉末加入甘露醇后味道仍不理想，考察發(fā)現(xiàn)當(dāng)在處方中加入矯味劑1.94 %枸櫞酸時(shí)，處方整體味道有明顯改善，口感酸甜適宜。在咀嚼片口感較達(dá)到要求的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)仍存在較明顯的特殊中藥氣味，考慮加入芳香劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)比了香橙香精、檸檬香精、薄荷香精，結(jié)果發(fā)現(xiàn)香橙香精不能掩蓋藥材特殊嗅味，薄荷香精與藥材原有氣味融合性不好，而檸檬香精能較好地掩蓋藥材特殊氣味，嗅之有檸檬氣味，入口留有檸檬清香風(fēng)味，整體口感、氣味融合較好。濕潤(rùn)劑濃度對(duì)制粒過程影響較大，濃度低時(shí)軟材黏度大、過篩困難、顆粒硬度高，濃度過大又導(dǎo)致顆粒疏松細(xì)粉多，最終選擇濕潤(rùn)劑濃度為80.67 %。硬度對(duì)咀嚼片的質(zhì)量與口感影響較大，硬度過小易導(dǎo)致裂片、產(chǎn)生細(xì)粉、入口松散綿軟、口感差，硬度過大則不利于咀嚼、口感差，最終硬度控制在10.00 kg/mm2左右為佳。