達(dá)托霉素治療革蘭氏陽(yáng)性菌引起的左心心內(nèi)膜炎療效

楊麗娟 劉弋戈

作者單位：廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361004

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）仍然是高致殘率和高致死率的疾病。革蘭陽(yáng)性細(xì)菌在所有引起IE的細(xì)菌中所占比例可高達(dá)80%[1]。檢出率最高的是金黃色葡萄球菌，其次是草綠色鏈球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[2-4]。頭孢唑啉和萬(wàn)古霉素等藥物經(jīng)常用來(lái)治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染引起的心內(nèi)膜炎，但是這些藥物相對(duì)起效較慢，副作用較多，近年來(lái)研發(fā)了一種新的治療革蘭氏陽(yáng)性菌的藥物—達(dá)托霉素[5]。達(dá)托霉素被批準(zhǔn)用于治療金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染，但對(duì)于左心感染性心內(nèi)膜炎的研究較少。本文回顧性分析了11例使用達(dá)托霉素治療的左心心內(nèi)膜炎患者的臨床資料，旨在進(jìn)一步為左心感染性心內(nèi)膜炎的安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在2016年12月—2018年12月期間，經(jīng)改良杜克標(biāo)準(zhǔn)診斷為左心感染性心內(nèi)膜炎，且微生物培養(yǎng)出革蘭氏陽(yáng)性菌的患者11例。所有患者都曾接受過(guò)其他抗生素治療，但治療無(wú)效或有較嚴(yán)重的副作用，最后改用達(dá)托霉素進(jìn)行治療。

1.2 方法

所有病例達(dá)托霉素均采用6 mg/kg的給藥方法，腎功能正常的患者一般輸液時(shí)間在30 min以內(nèi)，所有患者的抗感染療程在4周以上。研究人員收集患者的臨床數(shù)據(jù)，包括一般情況、危險(xiǎn)因素、感染部位、病原體、使用達(dá)托霉素前的抗生素治療方案、有無(wú)手術(shù)、不良反應(yīng)等。

1.3 療效評(píng)估

臨床療效評(píng)價(jià)：依照2014年國(guó)家藥品食品監(jiān)督局（CFDA）頒布的《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]評(píng)價(jià)臨床療效。療效評(píng)價(jià)分為臨床治愈和臨床無(wú)效。細(xì)菌學(xué)療效按細(xì)菌清除（治療后無(wú)致病菌生長(zhǎng)）、未清除（治療后原致病菌仍存在）來(lái)評(píng)定。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：安全性評(píng)價(jià)按WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心可疑不良反應(yīng)指標(biāo)分為“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)”評(píng)定，前3者計(jì)為藥物的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

患者年齡為50～77歲，平均年齡（69.6±7.8）歲，其中男性7例（占64%），女性4例（占36%）?；颊咴M(jìn)行過(guò)牙科手術(shù)及有過(guò)中心靜脈置管等侵入性操作為IE的高危因素，3例IE沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何危險(xiǎn)因素。在培養(yǎng)出的致病菌里面耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）占45.5%、鏈球菌占18.2%和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）占36.4%，藥敏結(jié)果均對(duì)達(dá)托霉素敏感，11例均為其他抗生素治療后改為達(dá)托霉素（100%），菌血癥血培養(yǎng)持續(xù)的時(shí)間平均為9 d。在患者換藥的原因中，因使用萬(wàn)古霉素血清肌酐水平升高的有3例（27%），萬(wàn)古霉素血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)1例（9%），萬(wàn)古霉素敏感性下降（MIC＝2）1例（9%），因治療失敗而更換的6例（55%）。使用替考拉寧治療的2例患者均因發(fā)熱癥狀無(wú)改善治療失敗而改為達(dá)托霉素治療。11例病例中有10例患者健康出院，其中5例因心力衰竭經(jīng)外科手術(shù)治療（45%），術(shù)后有1例因多臟器功能不全而死亡，接受手術(shù)后的患者使用達(dá)托霉素的療程為8～30 d，平均療程在21 d。贅生物培養(yǎng)中只有1例患者培養(yǎng)出來(lái)，被證實(shí)是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。

11例患者在接受達(dá)托霉素治療后均未觀察到明顯的副作用，且耐受性較好。雖然無(wú)癥狀的血清CPK水平增加（比正常水平高出1倍左右）是達(dá)托霉素最常見(jiàn)的副作用，但在我們研究的這些患者在治療期間CPK均在正常范圍之內(nèi)。對(duì)患者的特點(diǎn)，接受的治療，及臨床病程等進(jìn)行了總結(jié)見(jiàn)表1、表2。

表1 感染性心內(nèi)膜炎病例的臨床特征

表2 感染性心內(nèi)膜炎病例的治療和結(jié)局

3 討論

近年來(lái)在治療革蘭氏陽(yáng)性菌方面的藥物并沒(méi)有新的研究進(jìn)展，β-內(nèi)酰胺類抗生素仍然是治療的基石。而萬(wàn)古霉素則是最常用的替代治療藥物，近年來(lái)的文獻(xiàn)主要集中報(bào)道萬(wàn)古霉素在革蘭陽(yáng)性菌治療里的應(yīng)用[7-8]。而達(dá)托霉素由于對(duì)甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）、甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）、萬(wàn)古霉素中介耐藥金葡菌（VISA）甚至萬(wàn)古霉素耐藥的金葡菌（VRSA）都有較好的作用也成為近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)[9-10]。達(dá)托霉素的殺菌效應(yīng)具有濃度依賴性，在體外與其他抗生素具有協(xié)同作用，對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞膜具有高穿透性的特點(diǎn)，主要分布在血流豐富的臟器[11-12]。

萬(wàn)古霉素MIC值的升高可能導(dǎo)致在革蘭氏陽(yáng)性感染中的治療失敗，也會(huì)引起達(dá)托霉素MIC值的升高，但其臨床意義還不是很清楚[13]。Das等[5]報(bào)道在萬(wàn)古霉素治療失敗的患者中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用達(dá)托霉素治療也失敗的例子。本研究中患者從萬(wàn)古霉素轉(zhuǎn)換成達(dá)托霉素進(jìn)行治療，主要原因是由于萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的出現(xiàn)。肌病是達(dá)托霉素被報(bào)道的主要不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、乏力和血清CPK水平的升高。在Fowler等[14]的研究中，以菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎為研究對(duì)象，達(dá)托霉素治療組CPK水平升高6.7%，而對(duì)照組CPK水平升高0.9%，但是在隨后的治療期間會(huì)恢復(fù)正常。達(dá)托霉素還有少見(jiàn)的不良反應(yīng)如橫紋肌溶解，感覺(jué)異常和可逆麻痹，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率＜1%[14]。據(jù)報(bào)道[15]，達(dá)托霉素也會(huì)引起嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，和沒(méi)有肺炎但是有嗜酸性粒細(xì)胞的增高。在我們觀察的病例中在使用達(dá)托霉素后并沒(méi)有出現(xiàn)CPK水平的增高，但是經(jīng)常有出現(xiàn)惡心、頭痛等癥狀，在隨后的治療過(guò)程中一般會(huì)自行緩解，并無(wú)觀察到其他的不良反應(yīng)。

由于目前金黃色葡萄球菌是感染性心內(nèi)膜炎的主要致病菌，而達(dá)托霉素不管是從經(jīng)驗(yàn)性治療還是MSSA和MRSA的針對(duì)性治療，都是一個(gè)很重要的藥物。本研究的結(jié)論說(shuō)明達(dá)托霉素可成功用于左心心內(nèi)膜炎，且無(wú)明顯的副作用。本研究的局限性在于為回顧性研究和無(wú)對(duì)比設(shè)計(jì)，且病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步積累臨床經(jīng)驗(yàn)。