產(chǎn)婦年齡對新生兒不良結局影響的回顧性隊列研究

楊 旻 汪吉梅

隨著孕產(chǎn)婦年齡的增加，產(chǎn)婦的生育率下降，自然流產(chǎn)率增長[1]。國際上高收入國家存在產(chǎn)婦推遲生育年齡的趨勢[2,3]，低收入國家因產(chǎn)婦社會人口統(tǒng)計學特征的不同，產(chǎn)婦獲得的孕產(chǎn)期護理水平也有顯著差異。低齡產(chǎn)婦(分娩時年齡<20歲)妊娠結局的數(shù)據(jù)非常有限[4,5]。隨著國家二胎政策的開放，>35歲的高齡經(jīng)產(chǎn)婦比例增加[6]。國內(nèi)關于不同懷孕年齡單胎妊娠產(chǎn)婦的新生兒不良結局的相關研究較少。本研究擬通過連續(xù)13年單中心的圍生期資料，分析低齡、高齡與適齡產(chǎn)婦單胎妊娠新生兒不良結局之間的關系，為我國婦女孕前咨詢和孕期護理提供更多的理論指導。

1 方法

1.1 研究設計 回顧性隊列研究，以適齡單胎妊娠的產(chǎn)婦為對照組，比較低齡和高齡產(chǎn)婦及其新生兒出生結局的關系。

1.2 納入和排除標準 2006年1月至2018年12月在復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(我院)單胎妊娠的連續(xù)產(chǎn)婦樣本。排除缺失產(chǎn)婦分娩年齡、居住地、分娩方式和新生兒性別樣本。

1.3 分組 根據(jù)分娩年齡，將產(chǎn)婦分為低齡組(<20歲)，適齡組(～34歲)和高齡組(≥35歲)。

1.4 新生兒不良結局及其定義 ①早產(chǎn)兒：超早產(chǎn)兒(胎齡)<28周，極早產(chǎn)兒～32周，中期早產(chǎn)兒～34周、晚期早產(chǎn)兒～37周；②低出生體重兒：超低出生體重兒<1 000 g，極低出生體重兒～1 500 g，低出生體重兒～2 500 g；③死胎：妊娠20周后胎兒在子宮內(nèi)死亡[7]；④出生缺陷：功能性和/或結構性先天性異常，生后7 d內(nèi)通過體檢、超聲、串聯(lián)質譜、X射線、基因檢測或病理等檢查確診的病例。根據(jù)《中國出生缺陷監(jiān)測方案》中23類出生缺陷的定義、特征、診斷標準進行診斷，疾病分類按照國際疾病分類標準編碼(ICD-10)進行分類[8]。

1.5 產(chǎn)婦生產(chǎn)結局及其定義 ①分娩方式：順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)；②不良孕產(chǎn)史：之前懷孕期間有胚胎停育、胎兒畸形、死胎、死產(chǎn)、產(chǎn)后大出血。③胎產(chǎn)式：頭位和非頭位。

1.6 數(shù)據(jù)采集 從我院產(chǎn)科和新生兒科電子病例中截取圍生期人口學資料。母親病例中截取妊娠的年份、妊娠年齡、是否初產(chǎn)婦、不良孕產(chǎn)史、生產(chǎn)方式、胎產(chǎn)式、居住地信息。新生兒病例中截取胎齡、出生體重、性別、是否死胎、出生缺陷信息。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，頻率用于描述與母親年齡組相關的母親特征的基線、妊娠的新生兒結局的患病率。計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用多自變量logistic回歸模型，校正可能的混雜因素包括居住地、初經(jīng)產(chǎn)婦、新生兒性別、新生兒出生年份、胎產(chǎn)式、分娩方式因素。采用比值比(Crude OR)、調整比值比(Adjusted OR)和95%CI比較低齡組、高齡組與適齡組新生兒不良結局的風險。

2 結果

2.1 產(chǎn)婦一般情況 符合本文納入標準的妊娠產(chǎn)婦144 891例，排除產(chǎn)婦年齡缺失31例，新生兒性別缺失14例，分娩方式不明36例，144 860例(99.98%)單胎妊娠的產(chǎn)婦進入本文分析。低齡組414例(0.3%)，適齡組128 259例(88.5%)，高齡組16 187例(11.2%)。圖1顯示，2006至2018年低齡、適齡和高齡產(chǎn)婦變化比例。

2.2 低齡組、適齡組和高齡組產(chǎn)婦和新生兒一般特征 表1顯示，適齡組流動人口占18.2%，低齡組和高齡組流動人口比例分別為58.2%和23.4%，與適齡組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)；適齡組初產(chǎn)婦占86.0%，低齡組和高齡組初產(chǎn)婦比例分別為94.0%和48.2%，與適齡組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)；適齡組剖宮產(chǎn)占45.8%，低齡組和高齡組剖宮產(chǎn)比例分別為23.2%和64.7%，與適齡組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)；適齡組非頭位生產(chǎn)4.7%，低齡組和高齡組非頭位生產(chǎn)比例分別為3.9%和5.9%，低齡組與適齡組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.433),高齡組非頭位生產(chǎn)比例明顯高于適齡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；適齡組不良孕產(chǎn)史占0.1%，低齡組和高齡組不良孕產(chǎn)史分別是為0和0.6%，低齡組與適齡組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.500),高齡組不良孕產(chǎn)史比例明顯高于適齡組(P<0.001)；適齡組男性新生兒占51.8%，低齡組和高齡組男性新生兒分別是為54.8%和52.8%，低齡組與適齡組差異無統(tǒng)計意義(P=0.221)，高齡組男性新生兒比例高于適齡組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023)。

圖1 2006至2018年低齡、適齡和高齡產(chǎn)婦的發(fā)生率情況

表1 低齡組、適齡組和高齡組母親及其新生兒特征[n(%)]

2.3 低齡組、適齡組和高齡組新生兒不良結局情況 表2顯示，144 860例新生中，活產(chǎn)144 575例(998.0‰)，其中低齡組411例(992.8‰)，適齡組128 012例(998.1‰)，高齡組16 152例(997.9‰)。適齡組早產(chǎn)兒占58.2‰，低齡組和高齡組早產(chǎn)兒比例分別為118.4‰和84.9‰；適齡組超早產(chǎn)兒占0.6‰，低齡組和高齡組超早產(chǎn)兒比例分別為0和1.1‰；適齡組極早產(chǎn)兒占6.3‰，低齡組和高齡組極早產(chǎn)兒比例分別為16.9‰和10.0‰；適齡組中期早產(chǎn)兒占6.7‰，低齡組和高齡組中期早產(chǎn)兒比例分別為21.7‰和11.1‰；適齡組晚期早產(chǎn)兒占44.6‰，低齡組和高齡組晚期早產(chǎn)兒比例分別為80.0‰和62.6‰。適齡組低出生體重兒占36.1‰，低齡組和高齡組低出生體重兒比例分別為87.0‰和51.0‰；適齡組極低出生體重兒占5.6‰，低齡組和高齡組極低出生體重兒比例分別為4.8‰和9.2‰；適齡組超低出生體重兒占1.2‰，低齡組和高齡組極低出生體重兒比例分別為0和1.9‰。適齡組出生缺陷兒占9.2‰，低齡組和高齡組出生缺陷兒比例分別為16.9‰和15.1‰。

2.4 低齡組和高齡組與適齡組新生兒不良結局關系 表3顯示，校正居住地、初經(jīng)產(chǎn)婦、新生兒性別、新生兒出生年份、胎產(chǎn)式、分娩方式因素后，低齡組和高齡組早產(chǎn)兒發(fā)生率分別是適齡組的1.88倍(95%CI：1.34～2.65)和1.31倍(95%CI：1.21～1.42)，高齡組超早產(chǎn)兒發(fā)生率分別是適齡組的1.62倍(95%CI：0.81～3.21)，低齡組和高齡組中期早產(chǎn)兒發(fā)生率分別是適齡組的2.83倍(95%CI：1.45～5.54)和1.34倍(95%CI：1.13～1.60)，低齡組和高齡組晚期早產(chǎn)兒發(fā)生率分別是適齡組的1.75倍(95%CI：1.22～2.51)和1.27倍(95%CI：1.17～1.36)，低齡組和高齡組低出生體重兒的發(fā)生率分別是適齡組的2.35倍(95%CI：1.66～3.33)和1.26倍(95%CI：1.16～1.37)，高齡組極低出生體重兒的發(fā)生率是適齡組的1.29倍(95%CI：1.06～1.57)。高齡組出生缺陷的發(fā)生率是適齡組的1.39倍(95%CI：1.20～1.62)。

表2 低齡組、適齡組和高齡組新生兒不良結局情況(‰)

表3 各年齡組產(chǎn)婦和新生兒不良結局的關系

注 對照組為適齡組；校正居住地、初經(jīng)產(chǎn)婦、新生兒性別、新生兒出生年份、胎產(chǎn)式、分娩方式因素

3 討論

高齡產(chǎn)婦的發(fā)生率因國家和年代的不同而存在差異。挪威高齡產(chǎn)婦的發(fā)生率33.4%，中國臺灣1990至2003年高齡產(chǎn)婦發(fā)生率為11.4%～19.1%[9,10]。英國2004至2008年一項基于人群的大型隊列研究高齡產(chǎn)婦占總分娩產(chǎn)婦的18.2%[11]。一項大型基于多國數(shù)據(jù)的分析報道2014年全球高齡產(chǎn)婦的總發(fā)生率為12.3%[12]。本研究2006至2018年高齡產(chǎn)婦平均比例為11.2%，隨著中國大陸全面二孩政策開放，我院2015年起高齡產(chǎn)婦的比例呈上升趨勢，2006至2014年高齡產(chǎn)婦比例6.9%～9.9%，2015、2016、2017和2018高齡產(chǎn)婦的比例分別為13.1%、13.8%、17.6%和19.6%。總體高齡產(chǎn)婦的發(fā)生率較中國臺灣同期略低。近年來國外高齡產(chǎn)婦比例也有升高趨勢[10,12]。美國每年約有100萬青少年懷孕，其中50萬新生兒母親分娩年齡為11～19歲[13]。1995至2000年美國全國380多萬產(chǎn)婦數(shù)據(jù)研究顯示，<20歲產(chǎn)婦占所有產(chǎn)婦的8.75%。本研究中低齡組產(chǎn)婦占0.3%，由于經(jīng)濟、社會和心理壓力，大部分低齡組產(chǎn)婦會選擇到規(guī)模較小的醫(yī)院或診所分娩，故推測全國的<20歲產(chǎn)婦實際發(fā)生率可能高于此水平。

本研究中，經(jīng)產(chǎn)婦、剖宮產(chǎn)、胎產(chǎn)式為非頭位者的比例隨著產(chǎn)婦年齡的增加而升高。這與既往文獻報告一致[10,14-16]。高齡組和低齡組相比，經(jīng)產(chǎn)婦比例由6.0%升至51.8%、剖宮產(chǎn)比例由23.2%升至64.7%，胎產(chǎn)式為非頭位比例由3.9%升至5.9%。既往多項研究報道高齡產(chǎn)婦能獨立地增加剖宮產(chǎn)的風險[10,16,17]。在發(fā)展中國家單胎妊娠的婦女中，高齡產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率是適齡產(chǎn)婦的1.39～2.76倍[16]。隨著產(chǎn)婦年齡的增加，初產(chǎn)婦的比例下降，導致疤痕子宮的發(fā)生率明顯增加。另外，妊娠并發(fā)癥發(fā)生率和非頭位者比例的增加、珍貴兒、家屬要求剖宮產(chǎn)等社會因素也在一定程度上提高了產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率[16]。

本研究表明，高齡組較適齡組早產(chǎn)兒、低出生體重兒和新生兒的不良結局的風險均增加[10-12,18]。一項回顧性隊列研究中指出高齡產(chǎn)婦增加1.5倍的妊娠合并癥和1.6～2.6倍的圍生期不良結局的風險，>40歲高齡產(chǎn)婦的早產(chǎn)兒發(fā)生率是適齡產(chǎn)婦的1.7倍，中期早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、新生兒窒息、死胎、新生兒死亡率的風險也顯著增加[10]。Yogev Y研究報道產(chǎn)婦年齡和新生兒不良結局呈劑量依賴型，在>20歲的產(chǎn)婦中，早產(chǎn)、低出生體重兒、NICU住院率和住院時間隨著產(chǎn)婦年齡增加而增加[15]。原因與產(chǎn)婦年齡增加導致的妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病和胎膜早破等妊娠合并癥增多[14,19]有關，也與高齡產(chǎn)婦組輔助生殖技術的使用比例增加有關[20,21]。本研究中高齡產(chǎn)婦早產(chǎn)兒、極早產(chǎn)兒、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒、低出生體重兒、極低出生體重兒的比例均較適齡組升高，與既往報道一致[10-12,18]。同時，低齡組產(chǎn)婦早產(chǎn)、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒、低出生體重的風險增加。故應著重對高齡組和低齡組的產(chǎn)婦加強孕期管理，因高齡組產(chǎn)婦的不良結局發(fā)生率較低齡組高，特別是針對高齡組產(chǎn)婦需注重孕期并發(fā)癥的處理、預防圍產(chǎn)期感染和孕產(chǎn)期保健。同時，低齡組產(chǎn)婦流動人口比例58.2%，推測可能與其不規(guī)律產(chǎn)檢、社會經(jīng)濟狀況較差、孕產(chǎn)期護理知識的不足等原因有關。既往研究表明，低齡組產(chǎn)婦社會人口學因素如未婚狀態(tài)、經(jīng)濟水平、受教育程度較低，圍生期保健不足，均和其不良結局的發(fā)生有關[22]。

既往報道表明，高齡產(chǎn)婦不僅和嚴重的母親不良結局(產(chǎn)褥病率和孕產(chǎn)婦死亡率)顯著相關，而且增加了新生兒圍生期死亡率風險[10,11,19]和死胎、死產(chǎn)的風險[23]。Lisonkova等采用胎兒風險模型顯示高齡產(chǎn)婦的母親隨著孕齡的增加，圍生期死亡的風險逐漸增加[24]。既往研究顯示產(chǎn)婦年齡是死胎的一個重要危險因素，高齡產(chǎn)婦死胎的發(fā)生率較適齡產(chǎn)婦明顯增加[14]。原因可能和高齡產(chǎn)婦子宮內(nèi)血管退化導致胎盤血供不足，宮內(nèi)胎兒生長所需的營養(yǎng)供應缺乏有關[25]。本研究2006～2018年我院死胎發(fā)生率為2.0‰，低齡組和高齡組產(chǎn)婦死胎發(fā)生率分別為7.2‰和2.1‰，略高于適齡組，但差異無統(tǒng)計學意義?？紤]可能和我院為三級醫(yī)院，對高齡組產(chǎn)婦在孕產(chǎn)期進行了規(guī)范護理和并發(fā)癥的及時診治，還與了死胎的發(fā)生，以及本研究中低齡組產(chǎn)婦數(shù)量較少有關。故公共衛(wèi)生除了針對<35歲年輕女性進行孕產(chǎn)期保健和生殖健康教育外，對有更高嚴重不良后果風險、規(guī)模更大、不斷增長的高齡產(chǎn)婦應該給予規(guī)律產(chǎn)檢和自數(shù)胎動，及時發(fā)現(xiàn)胎動異常，做好孕產(chǎn)期保健。

研究報道和適齡產(chǎn)婦相比，<20歲產(chǎn)婦組先天性心臟病，尤其是左側阻塞性病變，隱睪和足畸形發(fā)生率明顯增加[26]。同時，高齡產(chǎn)婦染色體畸形的發(fā)生率明顯升高，且產(chǎn)婦高齡證實為染色體異常的明確危險因素[27]。21-三體綜合征的發(fā)生和卵母細胞年齡增長、減數(shù)分裂不分離有關。美國的一項大型病例對照研究報道>40歲產(chǎn)婦分娩的新生兒中患嚴重先天性心臟病、食道閉鎖、尿道下裂的發(fā)生率明顯高于適齡產(chǎn)婦組[28]。本研究中總出生缺陷率9.8‰。低齡組和高齡組產(chǎn)婦出生缺陷率分別是16.9‰和15.1‰，高于適齡組，雖多因素調整后低齡組產(chǎn)婦出生缺陷發(fā)生率和適齡組相比差異無統(tǒng)計學意義，但高齡組產(chǎn)婦出生缺陷發(fā)生率仍高于適齡組。故特別對高齡組產(chǎn)婦需定期產(chǎn)檢，做好唐氏篩查和大畸形篩查，完善羊水穿刺和無創(chuàng)DNA檢測，注重孕期營養(yǎng)和孕早期保健，合理科學飲食，適當加強體育鍛煉，密切關注胎兒情況，預防和及早發(fā)現(xiàn)出生缺陷。

綜上所述，高齡組和低齡組產(chǎn)婦增加了早產(chǎn)、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒和低出生體重兒的風險。國家和社會應加強重視高齡產(chǎn)婦的孕期管理，對孕期并發(fā)癥、合并癥及時治療，臨床注重預防圍產(chǎn)期感染，減少中晚期早產(chǎn)的發(fā)生，預防和及早發(fā)現(xiàn)出生缺陷，提供更多的孕產(chǎn)婦保健政策。同時對于低齡產(chǎn)婦，臨床要注重其孕期規(guī)律產(chǎn)檢，加強孕期指導和流動人口的管理，以減少產(chǎn)婦年齡對妊娠結局的影響。